Наследственные болезни нервной системы: механизмы гибели клеток
Генетические механизмы гибели клеток при наследственных болезнях нервной системы.
Гибель клеток при наследственных болезнях происходит в результате трех типов мутаций:
- мутаций, подавляющих функцию;
- доминантно-негативных мутаций и
- мутаций, изменяющих функцию.
Мутации, подавляющие функцию, приводят к недостаточности фермента или дефициту белка, что и нарушает функцию клетки. Самый характерный пример - лизосомные болезни накопления , при которых недостаточность ферментов, участвующих в метаболизме сложных липидов, ведет к внутриклеточному накоплению нормальных или аномальных продуктов. Среди этих болезней преобладают аутосомно-рецессивные, есть Х-сцепленные рецессивные, некоторые болезни обусловлены сочетанием унаследованной и новой соматической мутаций, повреждающих оба аллеля (например, инактивация гена-супрессора опухолевого роста при ретинобластоме ). Аутосомно-доминантные мутации, подавляющие функцию, немногочисленны, к ним относится мутация гена рецептора ЛПНП ("гаплонедостаточность"): эффект этой мутации не компенсируется действием нормального аллеля и является причиной семейной гиперхолестеринемии .
В результате доминантно-негативных мутаций нарушается функция нормального аллеля на уровне ДНК, РНК или белка. Так происходит, например, при несовершенном остеогенезе: аномальные цепи коллагена препятствуют формированию коллагеновых волокон. По-видимому, при атрофической миотонии мутантный аллель также обладает доминантно- негативным действием, так как in vitro транскрипты, полученные с аллеля с увеличенным числом триплетов ЦТГ, преципитируют нормальные транскрипты. Собственно доминантные болезни, такие, как болезнь Гентингтона и оливопонтоцеребеллярная атрофия , полностью проявляющиеся у гетерозигот, могут быть вызваны либо доминантно- негативной мутацией, либо мутацией, изменяющей функцию. В первом случае белки с удлиненными полиглутаминовыми участками, по-видимому, образуют олигомеры с нормальными изоформами белка и таким образом нарушают их функции. Во втором случае нарушение функции клетки вследствие экспрессии аномального продукта делает клетку чувствительной к токсическому воздействию независимо от того, экспрессируется ли нормальный аллель.
