T-клетки в антиинфекционном иммунитете
Первый этап в развитии специфического (адаптивного) иммунного ответа к инфекции связан с активацией Т-клеток в ближайшем к месту проникновения патогена лимфатическом узле . Именно здесь возможна специфическая сенсибилизация таких лимфоцитов.
Антиген (патоген) из тканей проникает в ближайшие лимфатические узлы по лимфатическим сосудам. Если он попадает непосредственно в кровеносное русло, то основным местом формирования иммунного ответа становится селезенка . В лимфоидной ткани антиген захватывается специализированными антигенпрезентирующими клетками для представления фрагментов антигена в иммуногенной форме на поверхности этих клеток.
Среди постоянно циркулирующих через лимфоидную ткань Т-клеток задерживаются только те клетки, которые имеют соответствующие по специфичности антигенраспознающие рецепторы. Понятно, что таких преадаптированных клеток очень немного. Основная же масса Т-клеток выходит из конкретного лимфоидного органа и вступает в новый цикл рециркуляции.
Распознавшие антиген наивные CD4 T-клетки дифференцируются в эффекторы одного из двух классов - либо в хелперные CD4 T-клетки (TH2) , либо в CD4 T-клетки воспаления (TH1) . Этот этап развития адаптивного иммунитета имеет критическое значение, т.к. определяет характер самого ответа - будет ли в нем доминировать гуморальное звено в виде продукции специфических антител (участие ТН2) или же процесс пойдет по линии активации макрофагов (участие ТН1).
Пониманию возможного механизма, контролирующего этот этап дифференцировки CD4 Т-клеток, способствовали опыты in vitro. Было показано, что CD4 Т-клетки, стимулированные в присутствии ИЛ-12 и ИФ-гамма , развиваются в CD4 Т-клетки воспаления (ТН1) . При этом интерферон-гамма подавляет пролиферацию хелперных CD4 T-клеток (TH2). Для внутриклеточных патогенов (вирусов, некоторых бактерий) подключение к ответу ТН1 Т-клеток обеспечивает активацию макрофагов и, как следствие, - разрушение внутриклеточного патогена.
Поскольку источником ИЛ-12 и ИНФ-гамма являются макрофаги и натуральные киллеры (НК) - участники неспецифической формы защиты , данные типы клеток как бы передают эстафету от неспецифической защиты к специфической и определяют преемственность между ними.
В условиях, когда наивные CD4 Т-клетки получают костимулирующий сигнал от ИЛ-4 , развитие направляется в сторону хелперных CD4 T-клеток (TH2). Созревающие и зрелые ТН2-клетки продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-5 . Первый из этих двух цитокинов подавляет дифференцировку Т-клеток воспаления (ТН1). В результате доминирует формирование гуморального иммунного ответа.
Процесс коммитирования в ту или иную сторону развития наивных CD4 Т-клеток зависит также от плотности антигена на антигенпрезентирующих клетках . При внутриклеточной локализации патогена экспрессия антигенных фрагментов патогена в комплексе с молекулами II класса MHC выражена сильнее, чем в ситуации, когда основным местом пребывания патогена является экстрацеллюлярная среда. Эти различия и определяют доминантное включение в ответ либо ТН1, либо ТН2. При высокой плотности антигена на антигенпрезентирующих клетках дифференцировка наивных CD4 Т-клеток смещается в сторону образования CD4 Т-клеток воспаления (ТН1) . Напротив, при низкой плотности антигена формируются в основном хелперные CD4 Т-клетки (ТН2) .
Созревание Т-клеток сопровождается изменением в экспрессии адгезивных молекул клеточной поверхности, которые способствуют миграции армированных, прошедших дифференцировку Т-клеток из лимфоидной ткани в очаг локализации патогена. Все армированные эффекторные Т-клетки теряют L-селектин , который был необходим им при хоминге наивных Т-клеток в лимфоидную ткань в начале развития инфекции. В то же время они приобретают новые адгезивные молекулы. Наиболее выраженной экспрессией характеризуется интегрин VLA-4 , который взаимодействует с VCAM-1 (сосудистая клеточная адгезивная молекула-1) . Экспрессия этого адгезина на эндотелиальных клетках сосудов в месте проникновения патогена индуцируется цитокинами (монокинами) макрофагов в самом начале развития инфекции.
Процесс созревания и миграции цитотоксических CD8 T-клеток в зону проникновения вируса аналогичен тому, который известен для CD4 Т-клеток.
В заключение следует заметить, что в условиях конкретного ответа на тот или иной антиген дифференцировка наивных CD4 Т-клеток либо в сторону CD4 Т-клеток воспаления (ТН1), либо хелперных CD4 Т-клеток (ТН2) не имеет абсолютного значения. Так, преимущественное накопление ТН1 при внутриклеточном размножении патогена не означает полного отсутствия антигенспецифических ТН2 и синтеза антител , также как при внеклеточном размножении микроорганизмов доминантное участие ТН2 в иммунном ответе не исключает реактивности ТН1.
