Взаимодействие антигена с молекулами I и II классов МНС
Методами рентгеноструктурного анализа показано, что щель, образуемая альфа-спиральными последовательностями альфа1- и альфа2-доменами молекулы I класса MHC и альфа1- и бета1-доменами молекулы II класса MHC занята плотно упакованным пептидом. Площадь поверхности комплекса, которая контактирует с антигенраспознающим Т-клеточным рецептором , составляет около 600 Ангстрем.
Несмотря на значительный полиморфизм и полигенность молекул МНС, каждая конкретная клетка, в которой происходит переработка антигена , обладает ограниченным количеством вариантов этих молекул. При этом количество пептидов, образующихся в результате протеолиза чужеродных антигенов, велико. В связи с этим возникает естественный вопрос: каким же образом строится специфичность комплекса пептид:молекула МНС? Строгая конформационная специфичность, известная для взаимодействия антител или иммуноглобулиновых рецепторов с антигеном, в данном случае не может проявиться в силу ограниченности вариантов молекул I и II класса в клетке конкретного индивидуума.
Изучение различных комплексов пептидов с молекулами МНС при их кристаллизации помогло выяснить картину связывания ограниченного числа молекул I и II классов МНС с различными фрагментами антигенов.
Антигенные пептиды (Т-клеточные эпитопы ), которые образуют связь с молекулами I класса МНС , обычно включают 8-10 аминокислотных остатков. N- и С-концевые аминокислоты таких пептидов взаимодействуют с инвариантными аминокислотными остатками, входящими в состав антигенсвязывающего желобка молекулы I класса МНС. В зависимости от длины пептида возможен их изгиб в той или иной степени. Аллельные варианты молекул I класса взаимодействуют с разными пептидами. В то же время молекулы одной определенной аллели взаимодействуют со сходными, хотя и неидентичными пептидами. Сходство пептидов определяется в первую очередь наличием так называемых якорных участков - гидрофобных аминокислотных остатков, расположенных у разных пептидов в тех же самых положениях. Якорные остатки образуют ковалентную связь с реактивными группами антигенсвязывающего участка молекулы I класса. Поскольку расстояние между реактивными группами антигенраспознающего участка может быть короче длины пептида между якорными остатками, то возможна разная форма изгиба у взаимодействующего пептида. Возникающая форма изгиба в линейной последовательности аминокислотных остатков пептида собственно и распознается рецептором Т-клеток ( рис. 3.11 ).
Пептиды, которые связываются c молекулами II класса МНС , имеют большую длину и включают по крайней мере 13 аминокислотных остатков. Они располагаются в виде вытянутого отрезка в щели, образованной альфа-спиральными последовательностями альфа- и бета1-цепей. В отличие от молекул I класса инвариантные аминокислотные остатки антигенсвязывающего желобка молекул II класса не образуют связи с концевыми аминокислотами пептидов. Однако якорные взаимодействия очевидно существуют, хотя молекулярная природа таких взаимодействий еще не понята.
