История исследований толерантности
Вскоре после того как была обнаружена специфичность антител, стало ясно, что должны существовать какие-то механизмы, предотвращающие образование аутоантител . Еще в начале века XX столетия Эрлих предложил термин "страх самоотравления", предполагая необходимость существования регулирующего механизма, препятствующего продукции аутоантител.
Впервые толерантность к клеточным антигенам была обнаружена американским исследователем Р.Оуеном в 1945 году у дизиготных телят- близнецов. Такие близнецы не являются генетически идентичными, т.к. развиваются из разных оплодотворенных яйцеклеток. В процессе эмбриогенеза у телят устанавливается общий плацентарный кровоток, что приводит к обмену гемопоэтическими ( стволовыми ) клетками между ними. В результате каждый теленок представляет собой химеру, обладая как собственными клетками крови, так и клетками близнеца. При взаимной иммунизации телят клетками крови близнецы оставались ареактивными к аллоантигенам партнера по внутриутробной жизни (пожизненная толерантность).
В работах английского исследователя П.Медавара и его коллег было показано, что дизиготные близнецы взаимно толерантны к кожному трансплантату, пересаживаемому от одного близнеца другому, несмотря на различия по полу и окраске.
Примерно в то же время (конец 40-х - начало 50-х годов) было установлено, что толерантность воспроизводится не только к кожным трансплантатам, но и к вирусным антигенам. При иммунизации новорожденных мышей непатогенным вирусом лимфоцитарного хориоменингита иммунитет не вырабатывается, и вирус персистирует в организме хозяина в течение всей его жизни. В то же время введение вируса взрослым животным приводит к быстрой элиминации вирусных частиц.
Еще более демонстративные опыты, иллюстрирующие специфичность иммунологической толерантности, были проведены в лаборатории П.Медавара с инбредными линиями мышей (1953г.). Толерантность к антигенам гистосовместимости оценивалась по отторжению кожного трансплантата. Эмбрионам мышей линии СВА (гаплотип H-2k ) вводили клетки селезенки мышей А ( H-2a ). После рождения и достижения взрослого состояния мышам СВА пересаживали кожный лоскут донора А. Такой аллотрансплантат приживался. Трансплантат от любой другой линии мышей, отличающейся по антигенам гистосовместимости как от донора, так и реципиента, отторгался обычным способом.
Чешский исследователь М.Гашек смог индуцировать иммунологическую толерантность у кур слиянием хориоаллантоисных мембран двух эмбрионов, что приводило к установлению общего кровотока.
На первых этапах работы состояние толерантности оценивали по отторжению аллотрансплантата у мышей, которым вводили клетки донора трансплантата. Было показано, что для индукции толерантного состояния требуется введение критического числа живых гемопоэтических клеток сразу после рождения животных-реципиентов. Клетки других тканей или мертвые клетки не инициировали толерантность.
Состояние иммунологической толерантности можно оценить не только при использовании кожного трансплантата, но и по реакции в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ), когда лимфоциты реципиента помещают в культуру с клетками донора. Отсутствие пролиферативного ответа клеток реципиента на антигены гистосовместимости донора указывает на создание толерантного состояния.
Эффективность создания толерантности зависит также от степени антигенных различий между донором аллогенных клеток и реципиентом. Так, при работе с конгенными и рекомбинантными линиями мышей было показано, что толерантность индуцируется легче при различиях по антигенам II класса MHC , чем при различиях по антигенам I класса МНС . Различия по всему комплексу Н-2 дают наибольший эффект в создании толерантности.
Толерантность удается индуцировать не только к антигенам гистосовместимости, но и к белковым антигенам, хотя и с большими трудностями. К сильным иммуногенам специфическая толерантность, как правило не формируется. Напротив, слабо иммуногенные белки индуцируют продолжительную ареактивность, особенно если вводятся животным несколько раз.
