Индукторы цитохрома P-450: митогенные эффекты
При воздействии инициатора канцерогенеза в печени появляются островки фенотипически измененных клеток, которые, как принято считать, являются предшественниками опухоли . Обработка животных индукторами- промоторами : фенобарбиталом , нафенопином , 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибенздиоксином (ТХДД) - приводит к ускорению деления клеток в фенотипически измененных островках, более сильному, чем в клетках окружающей ткани [ Schulte-Hermann R. et al., 1981 , Ohde G. et al., 1979 , Buchmann A. et al., 1995 ]. Однако основное различие в действии этих веществ на нормальные и трансформированные клетки связано с тем, что в печени мышей и крыс при введении промоторной дозы они увеличивают синтез ДНК в гепатоцитах на сравнительно короткое время, максимально на две недели, после чего митотический индекс возвращается к норме [ Lake B., 1995 , Reddy J. and Rao M., 1995 , Schulte-Hermann R. et al., 1982 ], в то время как в клетках, расположенных в фокусах трансформации, синтез ДНК увеличен в течение всего времени введения промотора канцерогенеза [ Schulte-Hermann R. et al., 1987 , Schulte-Hermann R. et al., 1982 ]. Для пролифераторов пероксисом показано, что более эффективные промоторы канцерогенеза вызывают более эффективный репликативный синтез ДНК [ Conway J. et al., 1989 ].
Ввиду того, что митоз, вызванный гепатотоксинами или частичной гепатоэктомией, является компенсаторной реакцией на уменьшение числа клеток, а при воздействии негенотоксических митогенов - прямым ответом на химические соединения, не связанным с изменением числа клеток, предполагается [ Goldworthy Т. et al., 1994 ], что механизмы, запускающие митоз, в этих случаях различны.
В случае "физиологического" митотического сигнала, вызванного, например, факторами роста , включается каскад последовательных фосфокиназных реакций, первичным звеном которых являются рецепторы факторов роста , а конечным звеном - ядерные белки . Для реализации митотического потенциала индуктор цитохрома Р-450 должен быть активатором какого-либо участника этого каскада (как, например, промоторные форболовые эфиры являются агонистами протеинкиназы C (ПКС)) или стимулировать продукцию некоего фактора, который является истинным митотическим сигналом. Нет никакой информации о том, что эти соединения совершенно различной структуры, общее для которых - способность индуцировать различные семейства цитохрома Р-450, являются активаторами фосфокиназ, участвующих в митотическом каскаде.
Поэтому приходится предполагать, что митотическая способность индукторов цитохрома Р-450 реализуется опосредованно, в результате их воздействия на некие клеточные системы, участвующие в индукции, или при функционировании вновь синтезированных изоформ цитохрома Р-450.
На молекулярном уровне показано, что индукторы цитохрома Р-450 стимулируют активность транскрипционных факторов , наиболее чувствительными к их действию оказались продукт гена c-jun и белок NF-kb [ Li Y. et al., 1996 , Puga A. et al., 1992 ].
