Индукторы цитохрома P-450 и механизмы канцерогенеза
В табл. 1 суммированы данные о механизмах индукции изоформ цитохрома Р-450 при действия различных типов соединений. Как видно из таблицы, индукторы, вызывающие синтез изоформ семейств 1A , 1B и изоформ подсемейства 4A , реализуют свое действие посредством взаимодействия со специфическими рецепторными белками: Ah-peцептором для индукторов изоформ семейства 1 и рецептором активации пролифераторов пероксисом для изоформ подсемейства 4A. Поиски рецептора, ответственного за индукцию изоформ подсемейства 2B , до настоящего времени не дали результатов, хотя существуют косвенные указания на то, что механизм индукции подсемейства 2В также связан с существованием специфического рецептора [ Waxman D. and Azaroff L., 1992 ].
Промоторное действие индукторов цитохрома Р-450 может реализоваться несколькими различными механизмами.
Изменение соотношения сигнальных молекул в результате индукции ксенобиотик-метаболизирующих ферментов в печени может привести к развитию опухоли в гормонзависимом органе, благодаря нарушению регуляции системы обратной связи, как это показано при возникновении опухоли щитовидной железы, промотируемой фенобарбиталом .
В то же время существует более общий механизм действия индукторов изоформ цитохрома Р-450, связанный с образованием активных форм кислорода при функционировании этого гемопротеида.
Необходимое для промоции митогенное действие может реализовываться также в результате взаимодействия индуктора цитохрома Р-450 с рецептором, как это показано для лигандов Ah-p . Следует заметить, что механизм индукции, вызванный пролифераторами пероксисом , подобен описанному выше для соединений типа ТХДД :
- взаимодействие с рецептором, находящимся в комплексе белков, инактивирующих его,
- отщепление этих белков после взаимодействия лиганда с рецептором,
- образование белкового гетеродимера, взаимодействующего с "узнающим" участком ДНК.
Результат этого взаимодействия также небезразличен для клетки: происходит стимуляция фосфокиназ, участвующих в передаче митотического сигнала [ Rokos C. and Ledwith B., 1997 ].
Таким образом, изменение гомеостаза клетки после введения индуктора цитохрома Р-450 является не индивидуальной особенностью лигандов Ah-p, а может быть отнесено и к другим типам индукторов.
Все сказанное может быть суммировано в приведеной схеме ( рис. 3 ). На модели кожного канцерогенеза показано, что процесс промоции канцерогенеза состоит из нескольких стадий, для каждой из которой существует соединение, катализирующее определенный этап процесса и поэтому не являющееся "полным" промотором. Сочетание в определенной последовательности воздействия этих соединений приводит к "полному" промоторному действию. Нет оснований считать, что наличие нескольких стадий в промоторном действии органоспецифично, и можно предположить, что гепатопромоция также является неодностадийным процессом.
Возможно, что обсужденные механизмы промоции (изменение соотношения сигнальных молекул, образование активных форм кислорода, процессы, связанные с образованием лиганд-рецепторного комплекса) необходимы в совокупности, катализируя протекание различных стадий процесса.
Таким образом, на поставленный вопрос - реализуется ли промоторное действие различных типов индукторов цитохрома Р-450 по общему механизму, можно ответить положительно. Образование активных форм кислорода является общим механизмом (или стадией?) в промоторном действии всех типов индукторов. Однако вопрос, является ли их образование достаточным для реализации промоции, остается открытым. Изменения, происходящие в функционировании клеток при введении соединений типа ТХДД, свидетельствуют, что помимо активных форм кислорода в стимуляции роста инициированных клеток могут участвовать и другие факторы.
В табл. 1 суммированы данные о механизмах индукции изоформ цитохрома Р-450 при действия различных типов соединений. Как видно из таблицы, индукторы, вызывающие синтез изоформ семейства 1 и изоформ подсемейства 4A, реализуют свое действие посредством взаимодействия со специфическими рецепторными белками: Ah-peцептором для индукторов изоформ семейства 1 и рецептором активации пролифераторов пероксисом для изоформ подсемейства 4A. Поиски рецептора, ответственного за индукцию изоформ подсемейства 2B, до настоящего времени не дали результатов, хотя существуют косвенные указания на то, что механизм индукции подсемейства 2В также связан с существованием специфического рецептора [ Waxman D. and Azaroff L., 1992 ].
