P450 Цитохром: индукция и сигнальные небелковые молекулы
Изменение соотношения сигнальных небелковых молекул при индукции цитохрома Р-450 как один из возможных механизмов промоции канцерогенеза.
Необходимое для промоции длительное введение в организм индукторов изоформ цитохрома Р-450 создает "нефизиологическую" ситуацию в клетке: долгое время функционируют высокоактивные ферменты, в то время как "физиологично" - кратковременное их включение. В результате вновь синтезированные изоформы цитохрома Р-450 требуют субстраты для окисления и ввиду недостаточности ксенобитиков эффективно окисляют эндогенные вещества, изменяя естественное соотношение сигнальных молекул, и в то же время вызывают повышенное образование высокоактивных кислородсодержащих метаболитов - эпоксидов, перекисей, спиртов.
Одним из примеров существования этого механизма промоции канцерогенеза является развитие опухоли щитовидной железы при действии фенобарбитала и инициацией N-бис(2-гидроксипропил)-нитрозоамином [ Shirai Т. et al., 1988 ]. Благодаря индукции фенобарбиталом цитохрома Р-450 и UDP-глюкуронилтрансферазы в печени происходит ускоренное разложение тироксина (T4) и падение его уровня в крови. В результате нарушается сигнальная система, функционирующая по принципу обратной связи. Гипофиз, в который не поступает Т4, постоянно выделяет тиреотропный гормон, что вызывает пролиферацию клеток щитовидной железы с последующим развитием опухоли [ Shaw I. and Jones H., 1994 ].
Другой пример взаимосвязи между развитием опухоли и уровнем сигнальных молекул, регулируемых экспрессией изоформ цитохрома Р-450 , - это рак молочной железы у женщин . Лимитирующей стадией синтеза эстрадиола в клетках молочной железы является дегидрирование тестостерона , катализируемое изоформой цитохрома P-450 ароматазой [ Nebert D., 1994 ]. Показано, что экспрессия ароматазы в период менопаузы не равномерна по клеткам молочной железы. Выявлена прямая корреляция между повышенным уровнем мРНК и ферментативной активностью ароматазы в определенных участках молочной железы и, следовательно, локальным хроническим повышением уровня эстрогенов в этих участках с развитием в них опухоли [ Bulun S. and Simpson E., 1994 , O'Neil J. et al., 1988 ].
Известно, что ТХДД является более эффективным гепатопромотором для самок крыс, чем для самцов. Удаление яичников делает самок менее чувствительными к промоторному действию ТХДД [ Whitlock J., 1990 , Trischer A. et al., 1996 , Graham M. et al., 1988 ]. Показано, что индуцируемые ТХДД изоформы цитохрома Р-450 1A и 1В , эффективно катализируют окисление эндогенных эстрогенов до 2-окси и 4- оксикатехолов соответственно [ Trischer A. et al., 1996 , Graham M. et al., 1988 , Walker J. et al., 1995 , Spink D. et al., 1994 ]. Катехолы легко окисляются до хинонов с дальнейшим образованием супероксидных радикалов. В результате клетки подвергаются окислительному стрессу, что, как обсуждалось в предыдущем разделе, может являться одним из механизмов промоции канцерогенеза.
При гепатоканцерогенезе в качестве эндогенной мишени действия изоформ цитохрома Р-450 наибольшее внимание привлекают жирные кислоты , в первую очередь арахидоновая кислота . В отличие от почек и легких в печени активность циклооксигеназы низка и метаболизм арахидоновой кислоты связан в основном с функционированием изоформ цитохрома Р-450 [ Rifkind A. et al., 1995 ]. При окислении арахидоновой кислоты изоформами цитохрома Р-450 образуются высокоактивные кислородсодержащие соединения: эпоксиэйкозатриеновые , гидроксиэйкозатриеновые кислоты , омега- и омега-1-спирты . Эти продукты метаболизма арахидоновой кислоты обладают разнообразнейшими эффектами на клетки: митогенным, модуляцией ионного транспорта, ингибированием циклооксигеназы и т.д. [ Nebert D., 1994 et al., 1994 , McGiff J., 1991 ]. Как уже говорилось, при функционировании цитохрома Р-450 в качестве побочного продукта образуются активные формы кислорода. Показано, что в макрофагах и фибробластах мыши супероксид радикал и перекись водорода активируют выход арахидоновой кислоты из мембраны [ Martinez J. and Moreno J., 1996 ], что делает ее доступной для метаболизма изоформами цитохрома Р-450 . Способностью метаболизировать жирные кислоты в той или иной мере обладают различные изоформы цитохрома Р-450, однако наиболее эффективны изоформы подсемейства 4A , индуцируемые пролифераторами пероксисом . При сравнительном изучении на крысах гепатопромоторной активности пролифераторов пероксисом WY-14.643 или нафенопина и фенобарбитала первые оказались более эффективными [ Cuttley R. and Popp J., 1989 , Preat V. et al., 1986 ], что косвенно подтверждает возможность промоторного действия индукторов цитохрома Р-450 через механизм активации арахидоновой кислоты.
