Проказа: противолепрозные средства, общие сведения
Основной противолепрозный препарат - дапсон (4,4'-диаминодифенилсульфон) , антагонист фолиевой кислоты . Для взрослых суточная доза составляет 50-100 мг. Препарат дешев, безопасен при беременности и имеет длительный Т1/2 (около 24 ч), что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Тяжелые побочные эффекты относительно редки. Они включают гемолиз , агранулоцитоз , лекарственный гепатит и такое угрожающее жизни состояние, как эксфолиативная эритродермия . Монотерапия дапсоном лепроматозной проказы в течение 10-12 сут приводит к тому, что биопробы на мышах становятся отрицательными. Однако погибшие микобактерии могут еще долго (в течение 5-10 лет) оставаться в тканях. Может там сохраниться и некоторое количество жизнеспособных бактерий, которые будут обусловливать рецидивы после прекращения лечения.
Применение дапсона на протяжении многих лет привело к появлению устойчивых к нему штаммов Mycobacterium leprae . Возникновение устойчивости в ходе монотерапии дапсоном наблюдается у 2-30% больных лепроматозной проказой . Такая вторично-резистентная проказа проявляется усилением размножения микобактерии и новым всплеском клинических проявлений после нескольких лет регулярного приема препарата. О первично-резистентной проказе говорят тогда, когда заболевание изначально вызвано устойчивым штаммом. В этом случае эмпирическое назначение дапсона ранее не лечившимся больным будет неэффективным.
Первично-резистентная проказа распространена во многих местностях, но в США она редка (менее 3% случаев).
Для борьбы с лекарственной устойчивостью ВОЗ в 1982 г. рекомендовала всем больным проводить комбинированную противолепрозную терапию в течение строго определенного срока. Результаты такого лечения превзошли ожидания. Всплеск устойчивости к дапсону прекратился, а количество больных во всем мире значительно снизилось.
Наиболее быстрым бактерицидным эффектом среди противолепрозных средств обладает рифампицин . Микобактерии , находящиеся в коже, утрачивают жизнеспособность через 5 сут после однократного приема 1500 мг препарата. Обычная доза рифампицина составляет 600 мг/сут. Устойчивость к нему развивается крайне редко. В связи с высокой стоимостью препарата применение его в развивающихся странах ограничено. По этой причине были предложены схемы лечения, включающие прием 600 или 900 мг препарата 1 раз в месяц. В отсутствие экономических ограничений многие лепрологи рекомендуют принимать рифампицин ежедневно или 2 раза в неделю. Все эти схемы лечения проказы не одобрены FDA.
Клофазимин представляет собой краситель на основе феназина . Препарат липофильный, накапливается в коже, ЖКТ и клетках моноцитарно- макрофагального ростка. Обычная доза составляет 50-200 мг/сут, его Т1/2 превышает 70 сут. Побочное действие клофазимина ограничено кожей и ЖКТ. Он вызывает дисхромию кожи , которая приобретает красновато-коричневый цвет, нередко наблюдается приобретенный ихтиоз . В связи с этим многие светлокожие больные отказываются принимать этот препарат. Токсическое действие на ЖКТ носит дозозависимый характер и проявляется поносом и кишечными коликами . Клофазимин противопоказан при беременности .
К менее эффективным препаратам, издавна используемым для лечения проказы, относятся этионамид , протионамид , тиамбутозин и тиоацетазон . Все они токсичны, и ни один не одобрен FDA в качестве противолепрозного средства.
Принципиально важное и интересное достижение в этой области за последние годы - обнаружение противолепрозной активности у ряда новых антимикробных средств, в том числе у миноциклина , офлоксацина и кларитромицина . Их бактерицидная активность в отношении возбудителя проказы ниже, чем у рифампицина , однако превышает активность дапсона и клофазимина . Использование комбинаций новых препаратов неоценимо для лечения тех редких случаев проказы, когда возбудитель устойчив к рифампицину . Ни один из новых препаратов пока не одобрен FDA в качестве противолепрозного средства.
Для медикаментозного лечения полимикобактериальной проказы используют комбинацию из трех препаратов. Обычно это дапсон , рифампицин и клофазимин . Если заранее известно, что возбудитель чувствителен к дапсону , при пограничной и погранично-лепроматозной проказе можно ограничиться дапсоном и рифампицином , но во избежание возникновения устойчивости к дапсону все же рекомендуется включить в схему третий препарат. Для оценки эффективности лечения периодически исследуют соскобы из очага поражения и биопсийный материал. Лечение продолжают как минимум до полного исчезновения интактных микобактерий и рассасывания воспалительного инфильтрата. Оптимальный срок лечения не определен, согласно рекомендациям ВОЗ, он должен быть не менее 2 лет. В США обычно используют следующий подход: в течение первых 3-5 лет назначают два или три препарата, а затем переводят больного на пожизненный прием дапсона .
Для лечения олигомикобактериальной проказы достаточно комбинации из двух препаратов (обычно дапсона и рифампицина ). Шестимесячный курс лечения, рекомендованный ВОЗ, из года в год оказывается неэффективным лишь в 0,1 % случаев. В США принято назначать комбинацию дапсона и рифампицина в течение 6-12 мес (в зависимости от результатов), а затем - только дапсон ; полный курс лечения составляет 24 мес.
Состояние больного должно улучшиться уже на втором-третьем месяце лечения. Признаки улучшения могут затушевываться при появлении реактивных состояний, однако заболевание не прогрессирует и кожные проявления постепенно исчезают. Функция пораженных нервов восстанавливается не полностью.
ВОЗ планирует проведение крупномасштабного сравнительного испытания комбинации рифампицина и офлоксацина с обычным курсом лечения полимикобактериальной проказы ( дапсон , рифампицин и клофазимин ). Ожидается, что продолжительность всего курса лечения (сейчас она составляет как минимум 24 мес) удастся сократить до 6 мес или еще сильнее.
Поскольку рецидивы случаются даже через 8 лет после завершения курса лечения тремя препаратами, для оценки эффективности новых схем лечения требуется длительное наблюдение.
