Оксид азота: избыточный синтез в механизмах острой ишемии мозга
Все больший интерес привлекает участие в механизмах острой ишемии мозга свободнорадикального соединения оксида азота (NO-), являющегося полифункциональным физиологическим регулятором ( Bredt D.S., Snyder S.H. 1989 , Moncada S., Palmer R.M. 1991 ).
N0- принято считать первым представителем семейства сигнальных молекул со свойствами нейротрансмиттера , который в отличие от традиционных нейротрансмиттеров не резервируется в синаптических везикулах нервных окончаний и высвобождается в синаптическую щель путем свободной диффузии, а не по механизму экзоцитоза. Молекула N0 синтезируется в ответ на физиологическую потребность ферментом NO-синтазой (NOS) из его метаболического предшественника - аминокислоты L-аргинина. Свойство ионов NO вызывать биологический эффект в большой степени определяется малой величиной его молекулы, ее высокой реактивностью и способностью к диффузии в тканях, в том числе нервной. Это послужило основанием назвать NO- ретроградным мессенджером. Кальций-кальмодулин-зависимость тканевой изоформы NOS обусловливает усиление синтеза NO- при нарастании уровня внутриклеточных ионов Са2+ . Поэтому любые процессы, ведущие к накоплению ионов Са2+ в клетке (энергетический дефицит, изменения активного ионного транспорта, глутаматная эксайтотоксичность , оксидантный стресс), сопровождаются повышением уровня NO- ( Раевский К.С. 1997 , Раевский К.С, Георгиев В.П. 1986 , Schuman E.M. 1995 , Damon T.M., Dawson V.L. 1992 , Dawson T.M., Sterner J.P. 1993 ).
Показано, что NO- оказывает модулирующее влияние на синаптическую передачу, на функциональное состояние глутаматных NMDA-рецепторов . Активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу и ADP-рибозилтрансферазу , NO- участвует в регуляции внутриклеточной концентрации ионов Са2+, вовлекается в регулирование рН на фоне церебральной ишемии ( Савельева К.В., Микоян В.Д. 1996 , Conley E.C. 1996 , Moncada S., Palmer R.M. 1991 , Regli L, Spent M.C. 1996 ).
Возбуждение NMDA-рецепторов приводит к активации NOS и повышенному высвобождению NO- . В настоящее время нет однозначного мнения о роли оксида азота в механизме токсического действия глутамата. Вероятно NO- участвует в повреждении нейронов . Его токсическое действие связано с нарушением митохондриального окислительного фосфорилирования и метаболизма рибонуклеотидредуктазы , образованием свободнорадикального соединения пероксинитрит-аниона , которое блокирует ряд нейрональных рецепторов, инактивирует фермент супероксиддисмутазу и вызывает углубление свободнорадикального окисления, приводящего к гибели клетки. Кроме того, пероксинитрит способен тормозить тирозинкиназу, входящую в активный центр нейротрофических факторов, увеличивая степень недостаточности трофического обеспечения мозга. Механизм токсичности NO- включает в себя ковалентную модификацию белков при взаимодействии с их тиоловыми группами, а также непосредственное повреждение ДНК ( Kavanaugh W.M., Williams L.T. 1994 ). Кроме того, по-видимому, NO-, активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу , повышая синтез циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) , влияя на железосодержащие компоненты дыхательной цепи митохондрий , может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата ( Ravindran J., Shuaib A. 1994 ).
Формирование нитрозониума - иона NO+, связывающего регуляторный центр NMDA-рецепторов , уменьшает их возбудимость и эксайтотоксические явления, снижает чувствительность к действию агонистов. Возможна ретроградная блокада NMDA-рецепторов ( Manzoni O., Prezeau L. 1992 ).
Экспериментальные работы с избирательным подавлением нейронного иона NO выявили уменьшение выраженности ишемического повреждения ткани мозга. При угнетении и нейронного, и эндотелиального оксида азота отмечалось снижение кровотока вследствие спазма мозговых сосудов ( Kamii H., Mikawa S. 1996 ).
Исследования многих авторов показали, что при острой церебральной ишемии ионы NO улучшает кровоснабжение мозга за счет вазодилатации, снижения агрегации тромбоцитов и пристеночной адгезии нейтрофилов, подавляет активность NMDA-рецепторов и снижает эксайтотоксический эффект глутамата . Однако при реперфузии преобладает повреждающий эффект ионов NO, усугубляющий процессы разрушения умирающих клеток. Таким образом проявляется двойственная природа NO, присущая многим природным модуляторам. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что протективные и поражающие свойства No зависят от его внутриклеточной концентрации ( Boldyrev A.A. 1994 , Halliwell B.L. Packer L. 1992 , Mans D., Lafleur M. 1992 , Tamda M., O'Neil P. 1991 , Zablocka В., Domanska-Janik K. 1996 ).
