Метаболический ацидоз и ишемическое повреждение мозга
Одной из первых реакций ткани мозга на снижение мозгового кровотока является развитие лактат-ацидоза.
Снижение содержания аденозинтрифосфата (AТР) в ишемизированной зоне приводит к компенсаторной активации анаэробного гликолиза и усилению образования лактата и ионов водорода (H+) , что обусловливает формирование метаболического ацидоза. Незначительное увеличение концентрации ионов H+ на ранних этапах ишемии имеет компенсаторно- приспособительное значение, так как способствует увеличению перфузии в зоне пенумбры . Значительное нарастание концентраций лактата в первые часы развития ишемического инсульта вызывает снижение рН до 6,4-6,7 и является неблагоприятным прогностическим признаком [ Бурд Г.С. 1983 , Baron J.C., Frackowiak R.S.J. 1989 , Hakim A.M., Shoubridge E.A. 1989 , Harms L., Enchtnja S. 1992 , Matsumoto M., Yamamoto K. 1987 , Matsumoto K., Yamada K. 1994 ].
Показано, что тканевый ацидоз играет чрезвычайно важную роль в переходе от селективного нейронального некроза к инфаркту мозга. Предположение о взаимосвязи ацидоза с увеличением тканевого повреждения базируется на экспериментах, показывающих, что преишемическая гипергликемия усиливает повреждение, вызванное преходящей ишемией, за счет снижения внутри- и внеклеточного рН. Инъекция кислоты в ткань мозга экспериментальных животных вызывала некроз [ Kraig R.P., Petito C.K. 1987 , Nedergaard M. 1988 , Siesjo B. K., Bengtsson F. 1989 , Siesjo B. K., Katsura K. 1996 ].
Данные о том, что ацидоз в нейрональной культуре снижает глутаматную эксайтотоксичность [ Giffard R. G., Monyer H. 1990 , Tombaugh G.C., Sapolsky R.M. 1993 ], однако, основанные на экспериментах in vitro, они не получили подтверждения in vivo.
В целом ацидоз угнетает метаболические реакции и ионный транспорт. Притормаживание кальциевого тока теоретически может оказывать защитное действие, что и было продемонстрировано в экспериментах in vitro, когда внеклеточный ацидоз защищал нейроны от влияния глутамата или аноксии. В то же время доказано, что повреждающее действие ацидоза усиливается во время ишемического инсульта, так как направлено на энергетически скомпрометированную ткань. Внутриклеточный ацидоз ведет к нарушению секвестрации ионов Са2+ в митохондриях и эндоплазматической сети вследствие конкуренции ионов Н+ и Са2+ за места связывания, накоплению внутриклеточных свободных ионов Са2+ и дополнительной активации запускаемых ими патогенетических механизмов: усугублению процессов оксидантного стресса , избыточному синтезу оксида азота , активации внутриклеточных ферментов [ Kristian T., Gido G. 1995 , Lascola C.D., Kraig R.P. 1997 , Nakashima K., Todd A. 1996 , Ooboshi H., Sadoshima S.1992 ].
Усиление продукции свободных радикалов на фоне ацидоза связано с повышенным высвобождением в кислой среде триггера окислительных механизмов - железа - из его связей с трансферрино-подобными белками , что интенсифицирует реакции Haber-Weiss. Следствием является быстропреходящее митохондриальное повреждение со снижением активности цитохромоксидазы и цитохрома а-а3 . Метаболический ацидоз и гипергликемия препятствуют восстановлению митохондриальных функций в постишемическом периоде [ Rehncrona S., Hauge H.N. 1989 , Siesjo B. K., Bengtsson F. 1989 , Siesjo B. K., Katsura K. 1996 ].
Снижение рН внутри- и внеклеточной среды оказывает и непосредственное цитотоксическое действие , вызывая "разрыхление" клеточных мембран, изменяя их физико-химические свойства, способствуя повышенной проницаемости нейронов и эндотелия сосудов. Набухание эндотелиальных клеток усугубляет микроциркуляторные нарушения и вследствие этого постишемическую гипоперфузию, или феномен "невосстановленного кровотока" (no-reflow) [ Бурд Г.С. 1983 , Ames A.I., Wright R.L. 1968 , Kozuka M., Smith M. L. 1989 , Ginsberg M.D. 1994 , Scheinberg P. 1991 , Siesjo B. K., Bengtsson F. 1989 ].
Эксперименты показывают, что преишемическая гипергликемия и ацидоз ведут к конденсации ядрышкового хроматина в нейронах, нарушениям цепи трансдукционных сигналов при усилении фрагментации ДНК, изменениям экспрессии мРНК [ Combs D.J., Dempsey R.J. 1992 ].
В культуре ткани мозга астроциты более чувствительны к ацидозу, чем нейроны . Существует предположение, что одним из наиболее важных механизмов повреждающего действия ацидоза является морфофункциональное разобщение нейронально-глиальных связей. Так, ацидоз-индуцированное повреждение астроцитов способствует некротической смерти нейронов, нарушая процессы транспорта глутамата из синаптической щели и влияя на уровень эксайтотоксичности [ Giffard R. G., Monyer H. 1990 , Goldman S.A., Pulsinelli W.A. , Siesjo B. K., Lindvall O. 1996 , Stanimirovic D.B., Ball R. 1997 , Vibulsreth S., Hefti F. 1987 ].
Накопление ионов Н+ является важным фактором развития клеточного отека. Начальное увеличение тканевой жидкости оказывает цитотоксическое действие, способствуя нарушениям энергетического обмена [ Kempski O., Staub F. 1988 , Scheinberg P. 1991 , Siesjo B. J., Siesjo P. 1996 , Siesjo B. K., Katsura K. 1993 , Ruetzler C., Lohr J. 1990 ].
Таким образом, ацидоз оказывает целый спектр разнообразных влияний на все уровни метаболизма нервной ткани ( схема 5.1 ).
Рассматривая глутамат-кальциевый каскад как основополагающий путь формирования некротического очага в мозге, можно констатировать участие лактат-ацидоза в большинстве наиболее важных его процессов. Снижение рН внутри- и внеклеточной среды поддерживает и усугубляет энергетические нарушения, изменения ионного транспорта, глутаматную эксайтотоксичность , изменения регуляторных свойств вторичных мессенджеров, катализирует активность ферментов, свободнорадикальных реакций и т.д.
Резюмируя, следует сделать вывод о том, что комплексное повреждающее действие ацидоза является важным компонентом разворачивающихся процессов острой церебральной ишемии и развития инфаркта мозга.
