Аутоиммунные реакции при церебральной ишемии: общие сведения
Изменения гематоэнцефалического барьера присутствуют с первых минут острой фокальной ишемии, однако наиболее выраженными они становятся через несколько часов после инсульта вследствие деятельности сложного каскада микроциркуляторно-клеточных реакций. Возникновение неадекватной проницаемости барьера способствует проникновению нейроспецифических белков в кровь. Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам мозга влечет за собой аутоиммунную реакцию. По мнению М.Б. Штарк [ Штарк М.Б. 1989 ], термины "нейроспецифические белки" и "нейроспецифические антигены" тождественны. Аутоантитела могут проникать в мозг через нарушенный гематоэнцефалический барьер и дополнительно нарушать нормальную жизнедеятельность клеток мозга.
Согласно теории "иммунологической сети", предложенной N. Jerne в 1973 г. и подтвержденной последующими исследованиями, иммунная система продуцирует антитела как к чужеродным, так и к собственным антигенам. Описано множество естественных аутоантител разной антигенной направленности. Показано, что у здоровых людей имеется значительная популяция лимфоцитов (от 10 до 30% всех B-клеток ), несущих маркерный поверхностный антиген CD5 , которые специализируются на продукции аутоантител. Таким образом, наличие естественных аутоантител в крови является нормальным физиологическим механизмом, однако в результате нарушений в механизмах регуляции их количество может резко нарастать и приводить к развитию патологического аутоиммунного процесса.
В крови молодых здоровых людей свободно циркулирующие антитела к нейроантигенам выявляются сравнительно редко, что обусловлено забарьерной локализацией мозга , предотвращающей возможность контакта нейроантигенов с иммунокомпетентными клетками с образованием антител. Частота выявления свободно циркулирующих антител к антигенам мозга увеличивается с возрастом, отражая появление фоновых деструктивных процессов гематоэнцефалического барьера и ткани мозга [ Лисяный Н.И. 1988 , Малашхия Ю.А. 1995 , Шерстнев В.В. 1983 ]. Длительное сохранение антител к нейроантигенам в крови свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений [ Чехонин В.П., Рябухин И.А. 1995 , Thompson N. 1985 ]. Проникающие в ткань мозга антитела распространяются в межклеточном пространстве и далее транспортируются аксональным током в различные клеточные структуры, инактивируя соответствующие нейроантигены, что в конечном итоге приводит к усилению повреждения нервной ткани. Аутоантитела оказывают влияние как на метаболизм нервных клеток, так и на формирование специфических функций нервной системы в целом [ Малашхия Ю.А. 1986 , Малашхия Ю.А. 1990 , Полетаев А.Б., Шерстнев В.В. 1987 ].
Таким образом происходит развитие аутоиммунной агрессии, с механизмами которой связано хроническое и прогредиентное течение патологического процесса в центральной нервной системе. Аутоиммунные реакции являются важным патогенетическим звеном энцефалопатии разной природы, шизофрении , рассеянного склероза , мозжечковых дегенерации и других заболеваний нервной системы [ Dropcho E.J., Chen Y.T. 1987 , Festoff B.W., Israel R.S. 1977 , Hohfield A. 1989 ]. При этом аутоантитела к нейроспецифическим белкам , так же как и сами нейроспецифические антигены, могут служить уникальными маркерами патологических состояний нервной ткани [ Полетаев А.Б., Сепифанова О.П. 1987 ].
Вместе с тем необходимо подчеркнуть сложность получения адекватной информации при определении аутосенсибилизации мозговыми антигенами, так как процесс аутосенсибилизации зависит не только от выхода антигенов в кровь или цереброспинальную жидкость, но и от иммуногенности и толерогенности того или иного нейроспецифического белка, а также от состояния всей иммунной системы , определяющей иммунный статус организма [ Березин В.А. 1990 ].
При остром ишемическом инсульте выявлено значительное и стабильное повышение в сыворотке крови уже в первые 3 ч после развития инсульта фенциклидин-связывающего белка NMDA-рецепторов . Такое быстрое антителообразование указывает на предшествующую сенсибилизацию ткани мозга к фрагментам NMDA-рецепторов , т.е. на существование фоновых доинсультных повреждений нейрональных мембран и изменений гематоэнцефалического барьера. На основании сделан вывод о развитии предуготованности ткани мозга к формированию инфаркта вследствие ее предшествующей хронической ишемизации с развитием энцефалопатических деструктивных процессов, что было подтверждено при клинико- иммунологическом исследовании 40 больных с хронической ишемической болезнью мозга ( дисциркуляторной энцефалопатией ), не имевших в анамнезе инсультов (в том числе "немых" по результатам МРТ головного мозга). Определение в сыворотке крови аутоантител к фенциклидин-связывающему мембранному белку NMDA-рецепторов показало, что при среднем по группе показателе титра, близком к норме, более чем у 40% больных выявлялось его повышение. Проведенный клинический анализ свидетельствовал о том, что все пациенты с повышенным титром аутоантител длительно страдали высокой артериальной гипертензией с повторными гипертоническими кризами . Учитывая влияние колебаний артериального давления на проницаемость гематоэнцефалического барьера , представляется закономерной связь между выраженностью процессов аутоиммунизации к белковым компонентам нейрональных мембран и повреждающим действием прогредиентно развивающейся ишемии.
Эксперименты, проведенные на животных с моделью глобальной ишемии мозга [ Ганнушкина И.В. 1994 ], продемонстрировали влияние исходных изменений гематоэнцефалического барьера и сенсибилизации организма к структурным компонентам мозга на тяжесть и особенности течения острой церебральной ишемии. Было установлено, что у животных, сенсибилизированных экстрактом мозгового вещества, при сравнении с интактными животными почти в 3 раза увеличивалась частота возникновения нарушений мозгового кровообращения вследствие одного и того же воздействия на кровоток; уменьшалось кровенаполнение мозга с более частым возникновением редуцированного кровообращения; плохо восстанавливались первоначальные изменения ЭЭГ, вызванные глобальной ишемией; отмечены более выраженные клинические проявления ишемии. На территории мозга в условиях нарушенного кровообращения и циркуляции "противомозговых" антител выявлена реакция антиген-антитело, причем для ее реализации требовалось крайне незначительное время (4-5 мин).
