MC-4R ген рецептора: нокаут
В исследованиях Хузар и соавт. [ Huzar, ea 1997 ], проведенных на мышах с нокаутированным геном MC-4R , было показано, что в отсутствие MC-4R , развивается ожирение , очень напоминающее ожирение agouty (за исключением наличия желтой окраски шерсти), что открыло новую функцию MC-4R - участие в регуляции энергетического и липидного обмена .
Самки мышей, гомозиготные по делеции MC-4R, через 15 недель после рождения весили вдвое больше контрольных мышей. Привес гетерозиготных мышей имел промежуточные значения между привесом гомозигот и мышей дикого типа. MC-4R - дефицитные мыши обнаруживали не только больший вес, но и большие линейные размеры. (Все исследованные показатели у мутантных самцов были, как правило, на 70-50% ниже, чем у самок.) В возрасте 19 недель гомозиготные мутантные самки были на 11%, а гетерозиготные на 7% длиннее контрольных. В отсутствие MC-4R мыши потребляли на 36-46% больше пищи, чем контрольные животные.
У мутантных мышей наблюдалось значительное увеличение содержания инсулина в крови. У гомозиготных самок в возрасте 17-23 недели оно увеличивалось в 60 раз, а у самцов - в 14 раз. Гиперинсулинемия у гетерозигот была несколько ниже. Интересно, что при повышенном содержании инсулина в крови только самцы, но не самки, проявляли заметную гипергликемию . Вместе с инсулином в сыворотке крови мутантных мышей повышалось содержание лептина и кортикостероидов .
У гомозигот мутантных самок в возрасте 17-23 недели содержание лептина в крови было повышено в 6,5 раза по сравнению с контролем.
Полученные данные показывали, что развитие ожирения у мышей с делецией гена MC-4R не могло вызываться дефицитом лептина и увеличенная секреция лептина жировой тканью являлась компенсаторной реакцией на неспособность гормона действовать на меланокортинэргические нейроны вследствие отсутствия в них рецептора альфа-МСГ MC-4R . Накопленные данные таким образом позволяют сделать вывод, что причиной ожирения мышей agouty является конкурентное ингибирование белком agouty взаимодействия альфа-МСГ с MC-4R в мозгу и торможение блокирующего действия меланокортинэргических нейронов на потребление пищи и отложение жира в жировых депо [ Fan, ea 1997 ].
