Лептин и его рецептор: мутации
В самом начале исследования проблемы ожирения было обнаружено, что вследствие мутаций в промоторной области гена ob полностью блокируется его экспрессия в жировой ткани мышей, и у мышей линии ob/ob не синтезируются ни мРНК лептина, ни сам гормон [ Zhang ea, 1994 ], что ведет к образованию ob фенотипа . Помимо мутаций в промоторной области, описана также мутация в структурной части гена, которая вызывает замену Arg в 105-м положении на стоп-кодон. В результате такой мутации количество дефектной мРНК лептина в адипоцитах резко возрастает, но активный гормон не синтезируется [ Zhang ea, 1994 ]. У всех мышей различных линий ob/ob развивается ожирение, сахарный диабет, бесплодие, снижается интенсивность обмена веществ, резко увеличивается аппетит и потребление пищи [ Zhang, ea 1994 , Pankov ea 1996 ]. Все эти нарушения устраняются в течение нескольких недель после ежедневного введения лептина [ Pelleymounter ea 1995 ]. Эффективная доза гормона, вызывающая корректировку нарушенных физиологических функций, существенно снижается, если лептин вводится не внутрибрюшинно, а в желудочки мозга [ Campfield ea 1995 ]. Уже эти первые исследования показали, что лептин может регулировать (стимулировать) сгорание жира в организме и вызывать снижение аппетита путем прямого действия на гипоталамус . Такое предположение полностью подтвердилось, когда были открыты и исследованы рецепторы лептина
Нарушения функции лептина вызываются мутациями как в гене лептина, так и в гене его рецептора. В обоих случаях сигнал лептина не поступает в гормон- чувствительные нейроны и периферические ткани и происходят изменения обмена веществ и физиологических функций. У мышей линии ob/ob эти изменения вызываются отсутствием лептина [ Zhang, ea 1994 ], а у мышей линии db/db - отсутствием рецептора [ Lee ea 1996 , Chen ea 1996 ] и неспособностью эндогенного гормона проявлять биологическое действие.
