Персистирующие инфекции: выраженость патогенеза
Патогенез, связанный с повреждением тканей организма хозяина при инфекции, обусловливается главным образом ответными реакциями самого хозяина на инфекционный агент.
Иммуногенетические особенности организма хозяина обусловливают восприимчивость организма к микоплазмам ( Чернова, 1999 ). У человека и животных особенности спектра HLA системы ГКГС у разных индивидуумов определяют развитие либо локальной инфекции, либо генерализованной, с колонизацией микоплазмами иммуноцитов и клеток костного мозга.
У растений системы гистосовместимости и соответствующие им семейства генов не выявлены, но чувствительность к микоплазменных инфекциям у них, по-видимому, также детерминирована генетически. Так, обнаружено, что инфицирование микоплазмой Acholeplasта laidlawii растений одного и того же вида и сорта (Pisum sativum, "Казанский") может приводить к колонизации растительных клеток некультивируемыми формами микоплазм и/или мини-клетками, не содержащими ДНК, с последующим проявлением разной степени фитопатологии либо ее отсутствием ( Чернов и др., 1996 , Чернов и др., 2000 ).
Специфичные факторы патогенности у микоплазм не обнаружены. Микоплазмы обладают специальными генетическими механизмами, обеспечивающими высокий уровень вариабельности антигенных детерминант и успешный уход части популяции от иммунного контроля организма хозяина ( Dybvig, Voelker, 1996 ). Эти процессы выявлены у микоплазм также при их переносе от матери к плоду ( Чернова, Чернов, 1999 ).
Образование некультивируемых форм микоплазм при колонизации ими тканей растения сопровождается реорганизацией генома, в том числе нуклеотидных последовательностей, кодирующих основные поверхностные антигенные детерминанты (ОПАГД) у A. laidlawii. Нуклеотидные последовательности генов ОПАГД, образующие семейства, содержат множество классов повторяющихся элементов, реорганизация которых по типу "выщепления-встраивания" в процессе репликации и рекомбинации определяет вариабельность продуктов экспрессии генов ( Razin et al., 1998 ). При этом изменения в промоторных зонах соответствующих генов, также обусловленные "выщеплением-встраиванием" ряда нуклеотидных последовательностей, в том числе транспозонов, приводят к изменениям уровня экспрессии гена. В результате этих процессов теоретически могут возникать миллионы вариантов продуктов экспрессии генов адгезинов - основных поверхностных антигенных детерминант, судьба которых определяется естественным отбором. Установлено, что в организме человека и млекопитающих антитела направляют селекцию в популяции микоплазм, способствуя отбору инфекционных агентов, в отношении основных поверхностных антигенных детерминант которых иммунная система оказывается толерантной ( Тогр et al., 1994 ). Такие инфекционные агенты могут успешно колонизировать клетки тканей макроорганизма.
Основанный на гипермутабильном модуле принцип организации генов адгезинов микоплазм, а также элиситоров ряда фитопатогенных микроорганизмов напоминает таковой генов иммуноглобулинов и некоторых фитоалексинов ( Razin et al., 1998 ; Роит и др., 2000 ; Тарчевский, Чернов, 2000 ). Вероятно, это отражает общие молекулярные основы фундаментальных механизмов, обеспечивающих распознавание "свое-чужое", оперативное реагирование в системе паразит-хозяин, а также игру в "кошки-мышки" - "game of cats and mouse" ( Cosgrove et al., 2000 ). Ведь высокочастотная реорганизация генома паразитов способствует не только мимикрии микроорганизмов, но и стабильному появлению "мутантов", по отношению к которым иммунная система может уже не проявлять толерантности. Издержкой функционирования уникальных механизмов преодоления иммунного контроля у микоплазм является появление "мутантов", а оперативной иммунореактивности у организма хозяина - повреждение собственных тканей и связанный с ним патогенез.
В основе патогенеза, развивающегося вследствие персистенции микоплазм у человека, животных и растении, лежит окислительный стресс, определяющий неспецифичные патологические реакции ( Kahane, 1984 ; Чернова, 1999 ). У человека и млекопитающих следствием этого является хроническое повреждение эндотелия кровеносных сосудов, микротромбозы и/или аутоиммунные реакции ( Прозоровский и др., 1995 ; Чернова и др., 1999 ). Подобные процессы возникают и при персистенции других микроорганизмов. Персистирующие инфекции рассматривают как фактор риска развития коронарной болезни сердца и инфаркта миокарда ( Арлеевский и др., 2001 ).
Степень выраженности соответственных патологических реакций у разных индивидуумов при персистенции микоплазм существенно различается ( Мальцева, 1996 ; Чернова, 1999 ).
Выраженность неспецифичных патологических процессов при различных персистирующих инфекциях у человека и животных зависит от особенности образования и превращений активных форм кислорода в инфицированных клетках организма хозяина ( Oda et al., 1989 ; Akaike et al., 1990 , Akaike et al., 1996 ; Akaike, Maeda, 2000 ). Летальность в случае инфекций связана не с множественностью инфекционных агентов, а с количеством образования O2- ксантиновой оксидазой , которое возрастает в 100-600 раз. Даже в случае элиминации возбудителей у некоторых индивидуумов гиперпродукция O2- может продолжаться, обеспечивая значительные повреждения тканей ( Oda et al., 1989 ; Akaike et al., 1990 ). Такие реакции называют "инфекционной болезнью в отсутствии инфекционного агента".
Ответные реакции инфицированных организмов зависят от активации NO-синтазы , генерирующей образование молекул NO, которые, реагируя с радикалом супероксид аниона (O2-), образуют высокотоксичный продукт - пероксинитрит (ONOO-) , способный вызывать обширную нитрацию тканей и окисление различных биохимических компонентов клеток ( Akaike et al., 1996 ; Проскуряков и др., 1999 ; Тарчевский, 2000 ). Показано, что в результате острых инфекций могут возникать обширная нитрация тканей и активный мутагенез, в том числе у инфекционных агентов, т. е. в отношении патогенных микроорганизмов реактивность сигнальных систем, обеспечивающих образование активных метаболитов кислорода (АМК), способствует также изменчивости этих микроорганизмов ( Akaike et al., 1990 ).
При экспериментальном инфицировании микоплазмами растений обнаружено, что степень угнетения активности супероксиддисмутазы и образование нитритов у разных индивидуумов растений (относящихся к одному сорту вида Pisum sativum) различаются ( рис. 37 ). Этот феномен можно объяснить уникальностью биологии микоплазм, которые всегда находятся в тесной связи с ее мембраной и, вовлекая собственные фосфолипазы и перекиси, вмешиваются в ее структуру и клеточные процессы, вызывая включение различных сигнальных систем инфицированной клетки ( Тарчевский, Чернов, 2000 ). Особенности взаимодействия сигнальных систем клеток таковы, что их "итог", обеспечивающий реактивность клетки в отношении стрессора, в значительной мере зависит от концентрации молекул NO ( рис. 38 ). Микоплазмы, имеющие ферменты для усвоения и аргинина, и глюкозы, не только способны уничтожать субстрат NO-синтазы, но и, вероятно, переключаться в разных условиях на использование в качестве основного источника энергии то глюкозы, то аргинина, меняя соответственно и спектр генерируемых ими АМК. Уничтожая субстрат NO- синтазы (и препятствуя образованию NO), микоплазмы могут подавлять иммунореактивность организма хозяина в отношении патогена и собственных тканей. Некоторые микоплазмы (например, Ureaplasma urealyticum), высвобождая значительные количества диоксида углерода , детоксицирующего ONOO- способны свести к нулю эффект NO-синтазной сигнальной системы ( Maeda, 2000 ).
