Мутации доминантно-негативные (gain-of-function)
Доминантно-негативные мутации (gain-of-function), изменяют свойства белковых субъединиц таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнеспособность или функционирование экспрессирующих типов клеток. Наибольшим повреждающим действием обладают мутации, приводящие либо к образованию бессмысленного белка, либо к преждевременному окончанию его синтеза, т. е. делеции или инсерции , некратные трем нуклеотидам и потому вызывающие сдвиг рамки считывания, а также нонсенс-мутации - замены нуклеотидов, при которых образуются терминирующие кодоны.
Проявление таких мутаций зависит от их внутригенной локализации. Чем ближе мутации к 5,-концу гена, т. е. к началу транскрипции, тем короче их белковые продукты. Такие абортивные (truncated) белки не способны к модификациям и быстро деградируют.
Фенотипическое проявление замен нуклеотидов в кодонах так называемых миссенс-мутаций зависит от природы соответствующих аминокислотных замен в белке и от функциональной значимости того домена, в котором это произошло. Так, замены аминокислот в активных центрах белков могут сопровождаться полной потерей его функциональной активности, тогда как даже значительно более серьезные нарушения в других частях белка часто оказывают существенно меньшее влияние на фенотип. Мутации на стыке экзонов и интронов (так называемые сплайсинговые мутации ) часто нарушают процессинг первичного РНК-транскрипта, в результате чего происходит либо неправильное вырезание соответствующей интронной области и трансляция бессмысленного удлиненного белка, не защищенного от протеолитического действия внутриклеточных ферментов, либо вырезание экзонов и образование делетированного белка. В обоих случаях сплайсинговые мутации, как правило, обусловливают тяжелое течение болезни.
Нарушения в регуляторных областях генов сопровождаются количественными изменениями соответствующего продукта и не затрагивают структуры и функциональной активности белка. Проявление таких мутаций определяется, в конечном счете, пороговым уровнем концентрации белка, при котором его функция еще сохраняется. Как правило, регуляторные мутации менее серьезны и обладают более выраженным плейотропным (множественным) эффектом по сравнению с мутациями структурных генов.
