Рак груди и гены BRCA
Источник: Л.И.Османова Что нам делать с носителями мутации генов BRCA1 и BRCA2?Возраст и наличие заболеваний раком молочной железы (РМЖ) у ближайших родственников являются главными факторами риска развития этого заболевания. Известно, что наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2 связанно с высоким риска развития наследственного РМЖ и рака яичников (РЯ). Истинное значение мутаций вышеуказанных генов для развития РМЖ затруднено различными критериями отбора пациентов для обнаружения мутаций. 14 сентября на симпозиуме проведена дискуссия о рекомендациях клинических исследований по изучению мутаций генов BRCA.
Наличие мутации гена BRCA среди женщин страдающих раком молочной железы.
Приблизительно 5-10% РМЖ связано с поломкой генов, 15-20% это семейный рак не связанный с нарушениями в геноме и 70-80% - спорадический рак. Мутации генов BRCA1 встречаются в 1,5-2 раза чаще чем BRCA2. Вероятность мутаций BRCA выше если РМЖ выявляется в молодом возрасте, имеется двухстороннее поражение молочных желез, или РЯ был диагностирован у самой пациентки или ее ближайших родственников. Пациенты с синдромом Ашкенази и мужчины с диагнозом РМЖ, а также их родственники имеют высокую вероятность являться носителями дефектного гена BRCA1. Считается, что примерно 1 из 833 женщин и менее чем 5% больных РМЖ имеют мутацию гена BRCA1.
Вероятность мутаций BRCA.
| Клинические группы | Вероятность мутаций BRCA. |
|---|---|
| РМЖ до 30 лет | 30% |
| РМЖ до 40 лет | 10-20% |
| РМЖ и синдром Ашкенази | 30% |
| РМЖ и РЯ | 80% преимущественно BRCA1 |
| РМЖ и другой рак (не РЯ) | 25% |
| РМЖ у мужчин | >90% преимущественно BRCA2 |
Риск, связанный с мутацией BRCA.
У женщин с наличием мутации гена BRCA1 риск развития рака РМЖ на протяжении жизни составляет 50-80%, развития рака во второй молочной железе - 40-60%, РЯ - 15-45%. РЯ. Женщины с мутацией гена BRCA2 имеют риск развития рака РМЖ на протяжении жизни 50-85%, и РЯ - 10-20%. У мужчин с мутацией гена BRCA2 риск развития рака РМЖ на протяжении жизни составляет 6%, что в 150-200 раз выше, чем в обычной популяции. Риск развития рака предстательной железы, кишки, гортани, кожи и эндометрия, также как и лейкемии вследствие химиотерапии, повышается при наличии мутаций гена BRCA.
Особенности BRCA-ассоциированного РМЖ и РЯ.
Две третьих с РМЖ с наличием мутации гена BRCA1 и половина РМЖ с мутацией гена BRCA2 возникает у женщин моложе 50 лет. Для РМЖ с мутацией гена BRCA1 характерны инфильтративно-протоковый вариант морфологического строения, низкая степень дифференцировки опухоли, анеуплоидность с высокой фракцией роста, наличие p53, отсутствие рецепторов эстрогенов и экспрессии HER2. Считается, что наличие мутации BRCA является неблагоприятным прогностическим признаком при РМЖ. РЯ ассоциированный с мутацией BRCA развивается позже чем РМЖ (старше 40 лет). Для него характерно низкая степень дифферинцировки, папилярная серозная или эндометриоидная аденокарцинома и мутация гена p53. В противоположность РМЖ предполагается что BRCA связанный РЯ имеет более благоприятное течение.
Возможное лечение носителей BRCA.
У носителей BRCA овариоэктомия снижает случаи развития РЯ на 90%, также как и развитие РМЖ на 50% (механизм этого феномена непонятен). Ретроспективные исследования показывают, что использование заместительной гормонотерапии у носителей BRCA после овариоэктомии несущественно повышает риск развития РМЖ. Профилактическая мастэктомия значительно снижает риск развития РМЖ, но не избавляет от него полностью. Риск развития РМЖ выше после подкожной мастэктомии чем при радикальной мастэктомии.
Рекомендации.
Считается оправданным рекомендовать профилактическую овариоэктомию всем женщинам носителям BRCA, кто завершил детородную функцию, с последующей заместительной гормонотерапией до достижения 50 лет. Дискутируется использование тамоксифена или его аналогов для пациенток старше 50 лет. Пероральные контрацептивы уменьшают риск развития РЯ в общей популяции, однако вряд ли это может заменить овариоэктомию у носителей BRCA. Мастэктомия менее популярна среди пациенток, однако, если к выполнению этой операции есть показания, то следует предпочесть радикальную мастэктомию. Носителям BRCA рекомендуется ежемесячное самообследование молочных желез, осмотр молочных желез специалистом 2-4 раза в год и ежегодная маммография после достижения 25 лет. Предполагают что польза от выполнения маммографии превосходит потенциальный риск от лучевого воздействия. Трансвагинальное УЗИ и определение Са125 обычно выполняется 2 раза в год, начиная с 35 лет, хотя и нет доказательств, что это эффективный метод ранней диагностики РЯ. Нет данных об эффективности маммографического скрининга у мужчин носителей BRCA. Больным РМЖ или РЯ, имеющим мутации генов BRCA, должна проводиться стандартноя современная терапия.
Литература:
Weber BL. Update on BRCA1 and BRCA2: Molecular biology and genetics. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 873.
Robson M. Clinical management of the BRCA heterozygote. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 875.
Devilee P. Genetic heterogeneity of hereditary breast cancer. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 874.
Daly PA. Prophylactic interventions -- effective, harmful or of unproven benefit? Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 876.
