Дофамин: черная субстанция (substantia nigra)
В стволе мозга находятся четыре известных дофамин-содержащих ядра ( рис. 14.12 ). Одно из них расположено в дугообразном ядре (areuate nucleus) ствола мозга и посылает свои отростки в направлении срединного возвышения (median eminence) гипоталамуса , области, обогащенной пептидными рилизинг-гормонами . Три другие кластера дофаминовых клеток находятся в среднем мозге , они дают проекции преимущественно в базальные ганглии , группу ядер, которые играют важную роль в контроле движений ( глава 22 ). Как и в случае других нейронов, высвобождающих биогенные амины , здесь присутствует небольшое число клеток с сильно разветвленными проекциями. Например, у крысы в одном из кластеров среднего мозга, черной субстанции, имеется приблизительно 7000 дофаминовых клеток. Однако каждый из этих нейронов образует примерно 250000 возможностей , распределенных среди их мишеней в базальных ганглиях .
Клонированы пять дофаминовых рецепторов, сопряженных с G-белками . Их подразделяют на две функционалъные группы в зависимости от того, как они воздействуют на аденилатциклазу :
- D1-рецептор и D5-рецептор увеличивают активность этого фермента,
- D2-рецептор , D3-рецептор и D4-рецептор снижают ферментативную активность.
Рецепторы D1 кодируются геном, имеющим один экзон , тогда как ген, кодирующий D2-рецепторы, может продуцировать несколько дополнительных подтипов этого рецептора через альтернативный сплайсинг .
Прогрессирующая дегенерация одной из групп дофаминергических нейронов является наиболее выраженной характеристикой болезни Паркинсона . Дегенерация нейронов компактного вещества черной субстанции у пациентов с болезнью Паркинсона приводит к утрате дофаминергического пресинаптического входа нейронами базальных ганглиев. Исчезновение аксонных терминалей вызывает снижение уровня дофамина в базальных ганглиях и возникновение характерных моторных нарушений , трудности инициации произвольных движений , мышечной ригидности и тремора .
Триумфом нейрофармакологии стала разработка метода замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона. Основной идеей зтого метода была попытка облегчить симптомы заболевания, восстаналивая уровень дофамина в базальных ганглиях. Было известно, что дофамин сам по себе не может проникать через гематоэнцефалический барьер , поэтому больным давали предшественник дофамина - L-ДОФА . Пациенты, получавшие L-ДОФА перорально, обычно демонстрировали улучшение двигательной активности, а в образцах аутопсии мозга, взятых у пациентов, подвергавшихся лечению L-ДОФА, но умерших по иным причинам, содержание дофамина в базальных ганглиях достигало почти нормального уровня. Вероятно, при наличии высокой концентрации его предшественника, те дофаминовые нейроны, которые остались у пациентов с болезнью Паркинсона, могут синтезировать достаточное количество медиатора.
Для нервно-мышечной синаптической передачи большое значение имеют точное время и место высвобождения медиатора. С этой точки зрения, трудно представить, каким образом избыток медиатора, выделенного оставшимися терминалями, может заместить отсутствие медиатора вследствие утраты нервных окончаний, вызванной дегенерацией нейронов. Это аналогично попытке восстановить синхронное сокращение скелетной мышцы путем диффузной аппликации ацетилхолина . Однако, если рассуждать с точки зрения нейромодуляции, осуществляемой метаботропными рецепторами , для которой характерны медленные процессы и специфика которой определяется природой и распределением рецепторов, то можно понять, каким образом генерализованное повышение концентрации дофамина способствует восстановлению нормальной двигательной активности.
Проекции аксонов из черной субстанции в базальные ганглии не являются единственным дофаминергическим путем в центральной нервной системе. Поэтому можно ожидать, что лечение болезни Паркинсона с помощью L-ДОФА будет сопровождаться побочными эффектами вследствие нарушения баланса дофаминергических входов в другие отделы мозга . Дофамин высвобождается в отделах мозга, контролирующих настроение и эмоции , что может вызывать психические расстройства у пациентов, принимающих L-ДОФА . С другой стороны, многие лекарства, которые назначают психиатрическим больным , по всей видимости, блокируют взаимодействие дофамина с его рецепторами, что ведет к возникновению моторных нарушений, сходных с симптомами паркинсонизма .
