Холинэргические нейроны, когнитивные функции и болезнь Альцгеймера
В исследованиях на животных и человеке было установлено, что холинергическая система имеет большее значение для когнитивных процессов , обучения и памяти . Вещества, блокирующие мускариновые рецепторы , такие как атропин и скополамин , как и повреждение базального ядра , нарушают приобретение новых навыков и нарушают выполнение приобретенных форм поведения . Ингибиторы ацетихолинэстеразы , такие как физостигмин , могут улучшать выполнение задач на обучение и память и восстанавливать некоторые дефекты, возникшие вследствие повреждения базальных ядер переднего мозга. Однако такие повреждения неизбежно затрагивают клетки, высвобождающие другие медиаторы, поэтому воздействия, направленные на усиления функций холинергических нейронов, лишь частично восстанавливают последствия этих повреждений.
Следовательно, функция памяти осуществляется не только холинергическими нейронами , но, более вероятно, что они вместе с нейронами, высвобождающими другие медиаторы, образует один из модуляторных входов в кору и гиппокамп .
Интерес к роли холинергических нейронов базальных ядер в процессах обучения и памяти возрос после того, как было установлено, что снижение когнитивных способностей при старении происходит параллельно со снижением уровня холинацетилтрансферазы , синтезирующей ацетилхолин в коре больших полушарий и гиппокампе , и утратой холинергических нейронов в базальных ядрах . Особенно выражены такие изменения у пациентов с болезнью Альцгеймера: наблюдается прогрессирующая нейродегенерация , вызывающая утрату памяти и когнитивных функций . Для болезни Альцгеймера характерно накопление в нейронах ЦНС нерастворимых агрегатов ( нейрофибриллярных сплетений или клубков ), состоящих из модифицированной формы белков, в норме связанных с цитоскелетом . Происходит также образование внеклеточных сенильных бляшек, сердцевина которых состоит из нерастворимых фибрилл, являющихся продуктом неправильного расщепления амилоидных белков . Сердцевина окружена дегенерирующими аксонами ( рис. 14.7 ). Такие повреждения встречаются в холинергических нейронах переднего мозга и в окончаниях их аксонов в гиппокампе . Кроме того, в образцах, полученных при аутопсии базального ядра , было обнаружено существенное снижение числа холинергических нейронов. Эти изменения не отражались на числе мускариновых ацетилхолиновых рецепторов , но коррелировали со снижением числа мест связывания никотина .
В нейронах млекопитающих было найдено 10 субъединиц никотинового ацетилхолинового рецептора . Как считают, в ЦНС преобладающей комбинацией рецептора является пентамер, состоящий из двух альфа4- и трех бета2-субъединиц. Роль генов, кодирующих эти белковые продукты, в развитии болезни Альцгеймера неизвестна. В то же время было установлено, что мутантные мыши, у которых не функционировал ген субъединицы бета2, хуже выполняли задачи на ассоциативную память, а введение никотина не улучшало их поведения. Никотиновые рецепторы могут действовать как пресинаптические модуляторы в процессе высвобождения медиатора в ЦНС. Например, низкие дозы никотина усиливают синаптическую передачу в гиппокампе . Наконец, некоторые наследственные нервные болезни могут быть связаны с мутациями в генах, кодирующих субъединицы никотинового рецептора . Так, семейная форма аутосомно-доминантной ночной лобной эпилепсии , описанная в австралийских и норвежских семьях, связана с двумя разными мутациями гена субъединицы альфа4 никотинового холинорецептора .
При болезни Альцгеймера нейрофибриллярные сплетения присутствуют не только в холинергических нейронах. Их можно обнаружить также в проекционных нейронах и нейронах локальных селей, высвобожлающих другие нейромедиаторы, такие как норадреналин , дофамин , серотонин , глутамат , ГАМК , соматостатин , нейропептид Y и субстанцию P . Таким образом, прямые доказательства того, что только повреждение холинергических нейронов базальных ядер переднего мозга ответственны за когнитивные нарушения при болезни Альцгеймера , отсутствуют. Поэтому попытки облегчения когнитивного дефицита веществами, которые направлены только на улучшение функции холинергических нейронов, оказывают лишь частичный эффект.
