Рост и регенерация аксонов млекопитающих
Аксоны нейронов периферической нервной системы млекопитающих после повреждения регенерируют и восстанавливают функциональные связи, но в центральной нервной системе в обычных условиях регенерации аксонов не происходит [ Barde, ea 1997 ]. Это различие связано как с генетическими, так и с внешними факторами. Сверхэкспрессия протоонкобелка Bcl-2 у трансгенных мышей как in vitro, так и in vivo вызывает, а делеция гена предупреждает рост и регенерацию аксонов нейронов ганглия сетчатки . Следовательно, ген bcl-2 включает генетическую программу контроля роста аксонов в головном мозге. Этот эффект bcl-2 самостоятелен и не связан с антиапоптотическими свойствами Bcl-2 , так как ZVAD - ингибитор протеазы, участвующий в развитии апоптоза, не влияет на рост аксонов [ Chen, ea 1997 ]. Рост аксонов у трансгенных мышей происходит и при сверхэкспрессии ассоциированного с ростом белка GAP-43 (нейромодулин) [ Barde, ea 1997 ] [ Улугбеков Э.Г, 1997 ].
Однако отсутствие регенерации аксонов в центральной нервной системе не связано с фендаментальными отличиями центральных нейронов: аксоны периферических сенсорных нейронов вне мозга регенерируют, а их аксоны, входящие в головной мозг, - нет; если нейроны центральной нервной системы поместить в условия, обычные для периферических нейронов, то регенерация их аксонов происходит. Это доказывает, что внешние для центральных нейронов факторы, возникающие в центральной нервной системе при ее повреждении, препятствуют регенерации аксонов [ Barde, ea 1997 ].
Таким действием обладают следующие факторы:
1)реактивный астроцитоз с образованием ингибиторного глиального рубца -физического и, возможно, молекулярного барьера [ Lowenstein, ea 1999 , Fawcett, ea 1998 ];
2)накопление в зоне повреждения ингибиторных молекул - как на поверхности олигодендроцитов ( миелин и продукты его распада), так и в межклеточном матриксе ( хондроитинсульфатные протеогликаны , тенасцин ) [ Fawcett, ea 1998 , Davis, ea 1997 , Schnell, ea 1994 , Schwab, ea 1996 , Nicholls, ea 1996 ];
3)освобождение - реактивное или в результате распада клеток (нейронов, глии и фагоцитов) регуляторных молекул, которые могут стимулировать глиоз (кандидатами считают FGF-2 , TGF-b , CNTF , интерлейкин-1 , эндотелин-1 или вызывать накопление протеогликанов ( TGF-b ) [ Fawcett, ea 1998 , Davis, ea 1997 , Schnell, ea 1994 , Schwab, ea 1996 , Nicholls, ea 1996 , Merrill, ea 1996 ];
4)дефицит нейротрофических факторов , способствующих росту аксонов ( FGFa , NT , BDGF ) [ Schnell, ea 1994 , Cheng ea 1996 , Grill, ea 1997 ] или снижающих ингибиторные свойства олигодендроцитов ( PDGF ) [ Fawcett, ea 1998 ].
Нормальное же белое вещество не мешает росту аксонов во взрослой центральной нервной системе [ Davis, ea 1997 ]. Это послужило основанием для разработки новых методов стимуляции регенерации аксонов, при этом для идентификации аксонов использовали как эндогенные (пептид гена, родственного кальцитонину CGRP ), так и экзогенные маркеры (агглютинин пшеничного зародыша - пероксидаза хрена) [ Davis, ea 1997 , Schnell, ea 1994 ].
Уже оправдали себя следующие методы:
1) максимальное снижение повреждения путем применения атравматических манипуляций и микротрансплантационной техники [ Fawcett, ea 1998 , Davis, ea 1997 , Li, ea 1997 ];
2) введение антител против ингибиторных молекул на поверхности олигодендроцитов или микротрансплантация клеток гибридомы, синтезирующей такие антитела [ Fawcett, ea 1998 , Schnell, ea 1994 , Schwab, ea 1996 , Nicholls, ea 1996 ];
3) использование соединяющих (bridging) клеток, способствующих росту аксонов и увлекающих их за собой, или фрагментов периферических нервов с применением тканевого клея [ Cheng ea 1996 , Li, ea 1997 ];
4) стимуляция нейротрофическими факторами, особенно NT-3 , FGFa [ Schnell, ea 1994 , Cheng ea 1996 , Grill, ea 1997 ], GDNF [ Dunnet, ea 1999 ] и инсулиноподобным фактором роста-1 ( IGF-1 ) [ Dore, ea 1997 ]. В результате после повреждения кортикоспинального тракта и даже после полной перерезки спинного мозга удалось добиться регенерации аксонов почти до каудального конца с частичным или выраженным восстановлением функций [ Schnell, ea 1994 , Cheng ea 1996 , Li, ea 1997 ]. Однако регенерация аксонов спинного мозга пока показана только в опытах на грызунах и для специальных условий, которые трудно выполнить при реальных (отнюдь не щадящих) травмах центральной нервной системы.
Есть сообщения и о противоположном - облегчающем действии глии на репарацию аксонов: астроциты могут экспрессировать факторы роста и увеличивать ремоделирование или ветвление (sprouting) аксонов, а микроглия вначале обострять воспаление и гибель клеток, но затем экспрессировать факторы роста и поддерживать выживаемость нейронов [ Lowenstein, ea 1999 ].
