Меланокортины: нейропротекторные и нейротрофические эффекты
Нейротрофические эффекты меланокортинов были продемонстирированы во многих экспериментах in vitro и in vivo. Исследования in vitro показали, что МК влияют на нервные клетки в культуре: эффекты этих пептидов включают в себя повышение выживаемости нейронов, увеличение прорастания отростков, усиление синтеза белка и др. [ Strand et al., 1993 ]. Эксперименты показали, что a-МСГ стимулирует прорастание отростков в клетках нейробластомы линии Neuro2A. При этом введение антагониста MC4R (D-Aрг8 АКТГ4-10) ингибирует стимулирующее действие пептида [ Adan et al., 1996 ]. Также показано, что a-МСГ увеличивает прорастание отростков в культурах нейронов спинного мозга [ Van der Neut, 1988 ]. Аналоги фрагментов АКТГ ORG 2766 и BIM 22015 также ускоряют прорастание отростков в культуре клеток спинного мозга в отсутствие фактора роста нервов ( NGF ), при этом эффекты пептидов были соспоставимы с эффектами самого NGF [ Strand et al., 1993 ]. Литературные данные также указывают на то, что МК оказывают влияние на рост и дифференциацию центральных нейронов в культуре клеток. Обработка культуры церебральных нейронов цыпленка АКТГ1-24 приводит к увеличению клеточного метаболизма и стимулирует прорастание отростков [ Daval, 1983 ]. Введение АКТГ 4-10 и АКТГ 1-24 в культуру клеток мозга, полученных из эмбрионов крысы, приводит к увеличению плотности нейрональных сетей и нейронных связей [ Richter-Landsberg, 1986 ].
Меланокортины ( a-МСГ , АКТГ ) ускоряют регенерацию аксонов после повреждения периферических нервных волокон и стимулируют прорастание отростков в нейронах ЦНС. В случае повреждения периферических нервов и при ряде патологий МК являются эффективными ростовыми факторами, ускоряющими и улучшающими регенерацию нервов и мышечную реиннервацию [ Strand et al., 1993 ]. Морфологические исследования показали, что введение МК приводит к возрастанию числа регенирирующих аксонов, улучшает образование концевых пластинок и увеличивает количество реиннервированных моторных единиц, то есть МК воздействуют на весь комплекс реиннервации мышечных волокон, как NGF . [ Strand et al., 1993 ].
a-МСГ оказывает стимулирующее влияние in vivo на прорастание отростков нейронов спинного мозга после травмы. У животных, получавших a-МСГ, ускорялось также функциональное восстановление. В экспериментальной модели травмы спинного мозга у взрослых крыс, присутствие a-МСГ в коллагеновом матриксе, заполняющем место повреждения, вызывало прорастание внутрь него регенерирующих волокон [ Joosten et al., 1999 ]. МК облегчают восстановление как сенсорных, так и моторных функций после повреждения или перерезки периферических нервов у крыс [ Edwards et al., 1984 ]. Введение синтетического антагониста a-МСГ, [D-Trp7,Ala8,D-Phe10]a-МСГ6-11 , в течение первых 10 дней после повреждения седалищного нерва крысы приводило к значительному замедлению восстановления функции организма. Это свидетельствует о том, что эндогенные меланокортины участвуют в регенерации нервной ткани и стимулируют рост периферических нервных волокон [ Plantinga et al, 1995 ].
АКТГ/МСГ-подобные пептиды также способны оказывать положительное действие на восстановление функций организма при повреждениях центральной нервной системы, вызванными как перерезками в различных регионах мозга, так и введением нейротоксинов. Было показано, что АКТГ способен ускорять восстановление поврежденного гиппокампа и нормализовать поведение животных после повреждения или перерезки свода. Периферическое введение аналога АКТГ4-10 BIM 22015 способствовало востановлению когнитивных функций у животных с повреждением фронтальной коры [ Antonawich et al., 1994 ]. Нейропротекторное действие меланокортинов было показано на животных с нарушением дофаминэргической (ДА) системы . После повреждения черной субстанции мозга инъекцией 6-OHDA у крыс наблюдались признаки, характерные для болезни Паркинсона (нарушения поведения и расстройства моторных функций). Восстановление всех этих функций значительно ускорялось при введении аналога АКТГ4-9 - ORG 2766 . У животных, получавших пептид, отмечено ускорение восстановления поведенческих, морфологических и биохимических показателей по сравнению с контрольной группой [ Strand et al., 1993 ]. Кроме того, исследования показали, что у крыс, которым вводили ORG 2766, наблюдается увеличение содержания ДА по сравнению с контролем [ Antonawich et al., 1993 ]. В основе функционального восстановления после повреждения структур ЦНС могут лежать различные механизмы. С одной стороны, эти механизмы могут включать в себя защиту нейронов от дальнейшего разрушения, иннициацию синаптогенеза или пролиферации новых нейронов. С другой стороны, функциональное восстновление может происходить за счет компенсаторных процессов, таких как изменение плотности рецепторов, коллатеральный спрутинг, изменение скорости обмена медиаторов или их высвобождения неповрежденными нейронами [ Antonawich et al., 1994 ]. Процессы регенерации в ЦНС маловероятны, но МК могут осуществлять защиту нейронов, увеличивать деиннервационную чувствительность или облегчать компенсаторные процессы, которые ускоряют функциональное восстановление [ Strand et al., 1993 ].
Изучение зависимости структура - активность показало, что нейротрофические эффекты меланокортинов, также как их ноотропное действие, обусловлены общей последовательностью АКТГ и МСГ - фрагментом АКТГ 4-10 . Положительные эффекты МК на повреждение нервного волокна имеют дозозависимый характер и более выражены при введении в короткий период после повреждения [ Edwards et al., 1984 ]. Наиболее действенными пептидами являются a-МСГ и аналог АКТГ4-9 ORG 2766 [ De Wied et al, 1990 ].
Таким образом, МК оказывают нейротрофическое влияние при повреждениях нервной системы, следовательно, пептиды этого класа можно рассматривать как ростовые факторы [ De Wied et al., 1990 ]. Способность экзогенных меланокортинов стимулировать восстановление периферической нервной системы может отражать возможное участие аналогичных эндогенных пептидов в физиологическом ответе организма на повреждение. Вероятно, АКТГ/МСГ-подобные пептиды образуются в травмированном нерве в ответ на повреждение. Биологически активные МК были обнаружены в экстрактах дегенерирующих нервов, тогда как в контрольных экстрактах активности обнаружено не было [ Plantinga et al., 1995 ].
В пользу участия эндогенных МК в процессах восстановления периферической нервной системы свидетельствует то, что после двусторонней перерезки периферических нервов возрастает уровень АКТГ 4-10 в мотонейронах обоих вентральных рогов [ Lee et al., 1994 ]. Восстановление центральных нейронов при действии МК, вероятно, осуществляется за счет нейропротекторного действия пептидов, так как МК наиболее эффективны при введении сразу после повреждения нервной системы [ Attella et al., 1992 ; Wolterink et al., 1990 ]. Нейротрофическое действие меланокортинов, возможно, осуществляется через MC3, MC4 и MC5 типы рецепторов, которые экспрессируются в нервной ткани. Более того, короткий пептидный фрагмент АКТГ 4-10, который узнается данными типами рецепторов, вызывает регенерацию нервных отростков in vivo [ Bijlsma et al., 1983 ] и in vitro [ Van der Neut et al., 1988 ]. Экспрессия MC4R в спинном мозге и MC5R в скелетной мускулатуре мыши также указывает на то, что данные типы рецепторов могут играть роль в нейротрофических эффектах a-МСГ.
