NO ингибирует пролиферацию клеток
NO-радикалы ингибируют пролиферацию лимфоцитов , индуцированную Т- и В- клеточными митогенами [ Denham, ea 1992 , Roland, ea 1993 ]. Поэтому высокий уровень их генерации макрофагами при некоторых инфекционных патологиях и травмах [ Bamberger, ea 1992 ], а также в процессе роста аденокарциномы у крыс [ Lejeune, ea 1994 ] связывается с иммуносупрессией. В то же время не выявлено взаимосвязи продукции NO с ингибированием пролиферации Т-лимфоцитов при острых вирусных инфекциях [ Rowland, ea 1994 ]. Образуюшийся при стимуляции фагоцитов оксид азота также ингибирует пролиферацию гладкомы-щечных клеток сосудов [ Nunokawa, ea 1992 ], клеток костного мозга [ Punjabi, ea 1992 ] и опухолевых клеток [ Lepoivre, ea 1991 , Nozaki, ea 1993 ].
Механизм антипролиферативного действия NO в достаточной степени не изучен. Однако предполагается, что это действие связано с инактивацией железосерных ферментов , отвечающих за синтез АТР и репликацию ДНК [ Drapier, ea 1988 , Kurose, ea 1993 , Lepoivre, ea 1991 , Bamberger, ea 1992 ] ( табл. 5 ). Можно также предположить, что это действие связано с прямым повреждением ДНК продуктами аутоокисления NO ( дезаминирование ДНК ), ONOO- и высвобождаемым свободным железом (окисление ДНК) [ Derojaswalker, ea 1995 ]. Возможно также, что антипролиферативный эффект NO опосредуется через регуляцию наработки определенных цитокинов, в частности интерлейкина-lb , интерлейкина-6 , интерлейкина-8 , продуктов циклооксигеназного окисления, ингибирование синтеза которых хорошо коррелирует с увеличением уровня продукции NO и внутриклеточного cGMP [ Kawabe, ea 1992 , Stadler, ea 1993 ]. Вместе с тем в эндотелиоцитах оксид азота стимулирует продукцию интерлейкина-8 [ Villarete, ea 1995 ].
Интересный факт получен в работе [ Jenkins, ea 1995 ]: клетки линии аденокарциномы прямой кишки человека DLD-1 , в которые была трансфецирована ДНК индуцибельной NO-синтазы макрофагов мыши, in vitro росли медленнее, чем клетки дикого типа. Однако когда клетки вводили мышам, у которых они развиваются в подкожную опухоль, эффект был прямо противоположным: опухоли из клеток, экспрессирующих макрофагальную NO- синтазу, росли в 2 раза быстрее, чем из клеток дикого типа, и были более васкуляризованы и инвазивны . Такой парадоксальный эффект авторы объясняют двойственной ролью NO: если в наномолярных цитотоксических концентрациях NO обладает противоопухолевой активностью, то в низких (- 20 пмоль/мин/мг белка, обнаруженных в данной работе и характерных для рака груди) - является промотором опухолевого роста, например, через активацию ангиогенеза .
