Ген c-fos: экспрессия, факторы ее угнетающие
Помимо механизмов активации транскрипции существуют механизмы, определяющие угнетение экспрессии гена c-fos. Учитывая важную функцию белка c-Fos (как считается, индукция гена c-fos - существенный момент при инициировании пролиферации и дифференцировки клеток), своевременная инактивация его транскрипции важна для функционирования клетки в целом. Большинство из этих механизмов объясняет классическую временную активацию гена c-fos.
Факторы, угнетающие экспрессию, также имеют сайты связывания в промоторном регионе . Сильным ингибитором транскрипции гена c-fos служит его продукт - белок с-Fos [ Sasson-Corsi P. ea, 1989 ]. Это ингибирование определяется, скорее всего, элементом SRE [ Поспелова Т.В. и др., 1990 , Konig H. ea, 1989 , Chen R.-H. ea, 1993 ]. Мутация сдвига рамки считывания в С-концевом регионе белка с-Fos затрагивает регуляторику гена, поскольку она вызывает полное подавление репрессирующей функции вирусного белка v- Fos . Вероятно, в этом заключается природа трансформирующих свойств вирусного Fos-белка [ Sasson-Corsi P. ea, 1989 , Chen R.-H. ea, 1993 ].
Помимо С-концевого региона в трансрепрессии принимает участие домен, расположенный в N-концевой части молекулы [ Chen R.-H. ea, 1993 ].
Транскрипцию гена c-fos угнетает белок р53 , и это угнетение также опосредуется SRE-элементом [ Вихонская Ф.Л. и др., 1991 , Кондрашов А.В. и др., 1993 ]. За подавление транскрипции, вероятно, ответственны механизмы белок-белковых взаимодействий супрессоров транскрипции с факторами, активирующими экспрессию гена c-fos [ Hunter T., 1991 , Вихонская Ф.Л. и др., 1991 ].
Другой белок, угнетающий транскрипцию гена c-fos - продукт гена чувствительности к ретинобластоме ( белок Rb ). Этот белок подавляет транскрипцию гена c-fos, а также угнетает индукцию этого гена транскрипционным фактором АР-1 [ Draisci G. and Iadarola M.I., 1989 ]. Сайты, связывающие белок Rb , содержат последовательность GCCACC или ССАССС [ Chen L.I. ea, 1994 ].
Эксперименты с блокированием активности фактора CREM показали, что этот фактор определяет угнетение транскрипции гена c-fos после его активации cAMP-агонистами .
Подавление транскрипции c-fos после короткого периода активации зависит от активирующего агента. Так, при стимуляции сывороткой экспрессия гена c-fos подавлялась белком c-Fos и не затрагивалась CREM-белком. При использовании cAMP-агонистов ингибирование транскрипции осуществлялось только фактором CREM, тогда как c-Fos не мог при этом подавлять транскрипцию [ Foulkes N.S. ea, 1994 ].
Таким образом, обнаруживается важная особенность в действии модуляторов транскрипции . Если активируется один элемент промотора, то ингибирующее воздействие должно быть направлено на тот же элемент. Промоторные цисдействующие элементы, вероятно, функционируют независимо друг от друга, если только их действие не исключается взаимно из-за стерических препятствий, как в случае элемента SRE и элемента TRE .
Ген c-fos репрессируется ядерным фактором YY1 , однако при перемене ориентации YY1- связывающего сайта YY1 активирует тот же самый промотор.
