Лимфомы: изменения, затрагивающие онкогены
Сообщалось об идентификации двух различных стадие-специфических трансформирующих генов, активируемых в неопластических Т-лимфоцитных линиях ( Lane et al., 1982 ; Lane et al., 1984 ).
Один из них, TlymI , активируется в неоплазмах, представленных промежуточной стадией дифференцировки Т-лимфоцитов и представляет собой один из членов небольшого семейства эволюционно консервативных генов ( Lane et al., 1984 ).
При описании В-клеточных лимфом указывалось на участие в лимфомогенезе локуса bcl-2 . Хотя в случае Т-клеточных лимфом и лейкемий транслокации, вовлекающие данный локус, не описаны, известно, что он транзитно экспрессируется в тонзиллярных Т-лимфоцитах, когда эти клетки стимулируются к пролиферации в культуре ( Reed et al., 1987 ). Следовательно, ген bcl-2 может участвовать в регуляции роста как В-, так и Т-лимфоцитов. В экспериментах по трансформации Т-клеток, растущих в культуре (Jurkat), было показано, что совместная экспрессия в них двух генов c-myc и bcl-2 усиливает туморогенность этих клеток в безтимусных мышах, а экспрессия плазмиды с bcl-2 antisense ablated формирование опухолей при переносе клеток в мышей (Reed et al., 1990a ). Ранее синергизм генов bcl-2 и c-myc в опухолеобразовании был продемонстрирован в экспериментах по переносу этих генов в В- клетки ( Vaux et al., 1988 ).
Образование Т-клеточных лимфом в некоторых случаях связывают с усиленной экспрессией гена lck , расположенного в области 1p32-35 ( Marth et al., 1986 ; Adler et al., 1988 ). Область 1p32-35 часто вовлекается в хромосомные аномалии при человеческих NHL , в связи с чем считается , что перестройки активируют ген lck , кодирующий тирозинкиназу p56lck . В Т-клеточной линии мышей LSTRA также наблю- дали перестройки в области данного гена в результате инсерции провируса MuLV (см. Marth et al., 1986 ). Подтверждение данной точки зрения получены и в экспериментах на трансгенных мышах ( Abraham et al., 1991 ,).
Следует также упомянуть результаты, полученные при индукции Т- клеточной лимфомы у мышей под действием канцерогенов и гамма- облучения . В таких лимфомах была обнаружена активация транскрипции онкогенов N-ras и Ki-ras ( Guerrero et al., 1984 ). Активация онкогена ras наблюдалась в 50% тимусных лимфом, вызванных у мышей N-метил-N-нитрозомочевиной ( Sloan, Pellicer, 1991 ). Причем эта активация происходила как в тимусе , так и в костном мозге еще на ранних доопухолевых стадиях.
Согласно данным, полученным Ньюкомбом с соавт. ( Newcomb et al., 1988 ), индуцированный радиацией лейкемогенезис (тимусные лимфомы) строго коррелирует с мутациями гена ras . Исследование, проведенное Гартера с соавт. ( Garter et al., 1990 ), также свидетельствует о наличие мутаций в генах Ha-ras и N-ras в лейкоцитах периферической крови больных с лимфомой после химетерапии и/или локальной радиотерапии. Вместе с тем, анализ структуры генов семейства ras в 20 Т-клеточных лимфомах человека не позволил выявить в них мутаций, которые просходят часто при других типах злокачественности лимфоидных клеток (например, при острой лимфобластической лейкемии) и вызывают активацию экспрессии данных генов ( Neri et al., 1988b ).
Следовательно, мутации в генах семейства \мутации в генах семейства rasras в лимфомных клетках индуцируются преимущественно при воздействии радиации или химических агентов, а не являются причиной злокачественного перерождения клеток.
Анализ тимом, индуцированных у мышей с помощью радиации (radiation-induced thymoma), показал, что большинство из 11 тестированных онкогенов экспрессируются также, как и в нормальном тимусе ( Bandyopadhyay et al., 1989 ). Лишь онкоген c-myc в 42% тимом имел более высокий уровень экспрессии. При этом никаких заметных структурных перестроек ни самого гена, но его ближайшего окружения обнаружено не было. Такого рода данные свидетельствуют о наличие какихто скрытых дополнительных механизмов, вызывающих лимфомагенез.
