Трансгены иные связанные с лимфомогенезом
Лимфопролиферативные нарушения наблюдали также у небольшого числа трансгенных мышей, содержащих раннюю область лимфотропного паповавируса ( Chen et al., 1989 ). При этом на фоне большого числа опухолей мозга (choroid plexus) появлялась агрессивная лимфома , которая была смешенной (В- и Т-типа).
Интересны результаты, полученные Харихараном с сотр. ( Hariharan et al., 1989 ). Эти авторы осуществили перенос в мышей рекомбинантного гена bcr-v-abl . Сходный вариант гена образуется иногда in vivo (при транслокации хромосом 9; 12) и в результате этого у мышей возникает миелоидная или лимфобластическая лейкемия .
У трансгенных мышей с таким трансгеном под контролем энхансера Ig-гена возникали главным образом Т-клеточные лимфомы (иногда В-клеточные), которые являлись трансплантабельными и моноклональными. Это указывает на то, что и данная пара онкогенов может участвовать в лимфомагенезе. Поскольку образующиеся опухоли являлись моноклональными и возникали у единичных мышей через разные интервалы времени, логично предположить, что bcr-v-abl обеспечивает предрасположенность к туморогенезу , но для возникновения опухоли необходимы определенные редко происходящие генетические изменения.
Позднее Хайстеркамп с соавт. ( Heisterkamp et al., 1990 ) получили трансгенных мышей с химерным геном bcr/abl человека, который возникает у людей с филадельфийской хромосомой при заболевании, называемом острой лимфобластической лейкемией (acute lymphoblactic leukemia, ALL ). У таких мышей, как и у человека, через 10-58 дней после рождения возникала преимущественно ALL .
Таким образом, была прямо продемонстрирована причинная связь между наличием филадельфийской хромосомы и лейкемией у человека. Вместе с тем у одной из этих трансгенных мышей наряду с ALL наблюда- ли также лимфобластную лимфому. Следовательно, продукт формирующего- ся иногда в результате транслокации хромосом химерного гена bcr / abl действительно имеет отношение к злокачественной трансформации лимфо- идных клеток. Однако при этом преимущественно возникает ALL , а не лимфомы.
У трансгенных мышей с мутантным мышиным геном p53 (рецессивный онкоген) возникало несколько типов неоплазий, в том числе и лимфома ( Lavigueur et al., 1989 ). Нарушения возникали в результате длительной сильной экспрессии трансгена, что свидетельствует о участии в злокачественном перерождении клеток наряду с геном p53 еще каких- то дополнительных факторов. Эти результаты коррелируют с более поздними данными об ассоциации BL с мутациями в гене p53 ( Gaidano et al., 1991 ).
Интересен и отрицательный результат, полученный Неренбергом с соавт. ( Nerenberg et al., 1991 ) при исследовании трансгенных мышей с геном tax HTLV -I. Ген tax обладает онкогенным потенциалом и при его введении мышам под контролем LTR HTLV -I наблюдали возник- новение перинейрональных фибром ( Nerenberg et al., 1987 ). Когда же ген tax подставляли под промотор, обеспечивающий преимущественную экспрессию этого гена в тимоцитах, то не наблюдали функциональные или неопластические аномалии Т-клеток. Вероятно для возникновения лимфом под действием продукта гена tax требуются еще какие-то редкие дополнительные события.
Выше шла речь о гене lck , который по ряду косвенных данных мо- жет принимать участие в возникновении лимфом, главным образом Т-кле- точных. У трансгенных мышей с этим геном развиваются тимусные опухо- ли (тимомы), что подтверждает вывод о влиянии гена lck , продукт ко- торого вовлечен в лимфоцит-специфическую передачу сигналов, на лим- фомогенезис ( Abraham et al., 1991 ).
При введении мышам гена Thy-1 , являющегося одним из генов суперсемейства Ig -генов, было обнаружено увеличение количества поликлональной популяции В-клеток в костном мозге и лимфоидная гиперплазия ( Chen et al., 1987 ). Однако в этом случае, хотя аналогичную картину обнаруживали в выше описанных экспериментах Лангдон с соавт. ( Langdon et al., 1986 ) у мышей с геном c-myc , лимфопролиферативная аномалия не приводила к возникновению опухолей.
Думая о возможных механизмах злокачественного перерождения, надо иметь в виду данные, полученные Аизава с соавт. ( Aizawa et al., 1990 ), говорящие о том, что злокачественное перерождение у транс- генных мышей (в данном случае не лимфома, а эритролейкемия ) могут возникать под воздействием отдельных вирусных генов, которые по су- ти своей не являются онкогенами (в данном случае ген env вируса Френда, формирующего фокусы в селезенке). В этой связи интересны данные, полученные на культурах клеток. Трансформацию лимфоидных клеток обычно могут осуществлять многие онкогены, кодирующие тиро- зинкиназу ( v-abl , bcr / abl , v-src , v-fes , v-fms , v-erbB ) (см. Alexander et al., 1989a ). Кооперативное действие некоторых нетиро- зинкиназных онкогенов (например, v-ras и v-myc или v-raf и v-myc ) также может приводить к трансформации лимфоидных клеток ( Alexander et al., 1989a ). Энгельман и Розенберг ( Engelman, Rosenberg, 1990 ) показали, что кооперативное действие пары онкогенов bcr / abl и src , но не пары myc и ras способны замещать v-abl при лимфоидной трансформации.
Имеющиеся к настоящему времени данные, полученные на трансгенных мышах, суммированы в ниже приведенной таблице. Табл. Oncogene synergy in spontaneous or accelerated transgenic
lymphomas. _______________________________________________ Transgene Synergistic gene Lymphoma type _______________________________________________
Spontaneous myc N-ras , Ki-ras Pre-B-lymphoma
Retroviral delivery myc v-Ha-Ras , v-raf , Pre-B lymphoma
Transgenic cross myc v-abl Pre-B lymphoma myc pim-1 Pre-B lymphoma myc N-ras Pro-B, pre-B
lymphoma myc bcl-2 Lymphoid pro-
genitor
Proviral insertion myc bmi-1 , pim-1 Pre-B lymphoma pim-1 myc , N-myc T lymphoma ________________________________________________________
