Множественная лекарственная устойчивость: введение
Множественная лекарственная устойчивость ( МЛУ ) - весьма распространенный вид лекарственной резистентности клеток опухоли. В настоящее время это хорошо охарактеризованный феномен, для которого свойственна широкая перекрестная устойчивость (кросс-резистентность) клеток к различным веществам, несходным по химической структуре и механизму действия ( Endicott and Ling, 1989 ; Simon and Schindler, 1994 ).
Под кросс-резистентностью понимают устойчивость клеток к тем препаратам, которые не использовались для отбора резистентных клеток (или для лечения).
При МЛУ в круг кросс-резистентности входит большая группа противоопухолевых препаратов : колхицин , винбластин , винкристин , адриамицин , актиномицин Д и др.
При развитии МЛУ в клетках происходит три группы основных изменений:
1. Снижение накопления клетками цитотоксических веществ ( Ling and Tompson, 1974 ; Dano, 1973 );
2. Изменение активности или экспрессии определенных клеточных белков, таких как Р-гликопротеин ( Kartner et al., 1983 ), МЛУ-ассоциированный протеин ( MRP ) ( Cole et al., 1992 ), глютатион-S-трансфераза ( Simon S. and Schindler M., 1994 ), протеинкиназа С ( O'Brian et al., 1989 , Posada et al., 1989 ), ДНК топоизомераза II ( Danks et al., 1988 ).
3. Изменения в клеточной физиологии, связанные с изменением структуры клеточной мембраны , цитозольного рН и характеристик внутриклеточного транспорта мембранных элементов (структура и функционирование лизосом ) ( Simon S. and Schindler M., 1994 ).
МЛУ представляет собой серьезное препятствие на пути успешного лечения злокачественных новообразований. Исследования последних лет показали, что молекулярные механизмы МЛУ множественны и лекарственная устойчивость клетки может определяться включением различных механизмов, характеризующих разные этапы осуществления токсического действия химиопрепарата на клетку - от ограничения накопления лекарства внутри клетки до отмены программы гибели клетки, индуцируемой веществом. Нередко в клетке включается несколько защитных механизмов, однако чаще всего преобладает какой-то один механизм.
Наиболее изученными механизмами, чья клиническая значимость при некоторых формах новообразований выявлена, являются активация трансмембранных транспортных белков , выводящих различные вещества из клетки (к ним принадлежит Р-гликопротеин ); активация ферментов системы глутатиона , детоксифицирующей препараты; изменения генов и белков, контролирующих апоптоз и выживаемость клетки (в первую очередь р53 и Вс1-2 ). Микроматрицы ДНК: исследование генетического полиморфизма ДНК
