Ангиогенез: общие сведения
Ангиогенез - это образование кровеносных сосудов. В норме он наблюдается только в эндометрии в фолликулярной фазе менструального цикла , в плаценте и при заживлении ран .
Кровеносная и лимфатическая сосудистые системы пронизывают каждый орган, каждую ткань организма, доставляя клеткам питательные вещества и кислород, обеспечивая в организме циркуляцию жидкости и различных сигнальных молекул. Возникновение кровеносной сосудистой системы ( васкулогенез ) - одно из самых ранних событий в эмбриогенезе. В период раннего эмбрионального развития мезодермальные клетки дифференцируются в гемангиобласты , являющиеся общими предшественниками как клеток гемопоэза, так и эндотелиальных клеток, дающих начало кровеносным сосудам. При дальнейшей дифференцировке из гемангиобластов образуются ангиобласты , агрегация которых приводит к формированию кровяных островков. Затем в результате слияния кровяных островков возникает первичное сосудистое сплетение, состоящее из мелких капилляров, сформированных клетками эндотелия. Интересно, что уже на этой стадии капилляры приобретают артериальный или венозный характер, указывая на то, что специфичность клеток генетически запрограммирована [ Coultas , 2005 ].
С формированием первичного сосудистого сплетения завершается стадия васкулогенеза, и все дальнейшие преобразования сосудистой сети происходят в процессе ангиогенеза, при котором новые сосуды образуются из уже существующих. На стадии ангиогенеза первичное сосудистое сплетение значительно расширяется за счет ветвления капилляров и превращается в высокоорганизованную сосудистую сеть. Ангиогенез начинается с локального разрушения стенки ранее существующего сосуда, активации пролиферации и миграции клеток эндотелия. Клетки эндотелия собираются в трубчатые структуры, вокруг которых в дальнейшем формируются стенки сосудов. При дальнейшем созревании сосудистой сети капилляры сливаются в более крупные сосуды, артерии и вены.
Стенки капилляров и мелких сосудов представляют собой один слой клеток ( перицитов ), тогда как стенки артерий и вен образованы несколькими слоями гладкомышечных клеток. Перициты - это клетки мезенхимального происхождения, онтогенез которых пока еще до конца не ясен. Они представляют собой гетерогенную популяцию клеток, обладающих способностью к дифференцировке в мезенхимальные клетки другого типа, такие как гладкомышечные клетки , фибробласты и остеобласты [ Gerhardt, 2003 ]. Перицитам свойственны некоторые характеристики гладкомышечных клеток, однако до сих пор не ясно, являются ли перициты и гладкомышечные клетки фенотипическими вариантами одной и той же линии клеток или они происходят от разных предшественников.
Таким образом, сосуды состоят из двух основных типов клеток: клеток эндотелия и клеток, формирующих стенки сосудов. Поэтому для понимания механизмов ангиогенеза важно понять процессы, регулирующие биологическую активность этих видов клеток, и их взаимодействие друг с другом.
Во взрослом организме образование и рост новых сосудов находятся под жестким контролем. Эти процессы активируются только в строго определенных условиях, например при заживлении ран. Для организма очень важно строго регулировать сбалансированное функционирование этой системы, поскольку как избыточное образование кровеносных сосудов, так и недостаточность развития этой системы ведут к серьезным заболеваниям.
Становится все более ясным, что возникновение и созревание новых сосудов представляют собой крайне сложные и скоординированные процессы, требующие последовательной активации целой серии рецепторов и множества лигандов, тонко отрегулированного баланса между множеством стимулирующих и ингибирующих сигналов.
При ангиогенезе эндотелиальные клетки выходят из свойственного им состояния покоя (скорость удвоения их популяции возрастает почти в 100 раз), начинают делиться и образуют эндотелиальную почку, которая прорывает базальную мембрану и внедряется в соединительную ткань. Активацию эндотелиальных клеток обеспечивают факторы роста , которые образуются в опухоли и в самих эндотелиальных клетках, а также компоненты внеклеточного матрикса . Прекращение действия этих факторов возвращает эндотелиальные клетки в состояние покоя.
Наиболее яркими примерами патологий, связанных с ангиогенезом, являются атеросклероз ( Koch et al., 1994 ), язвенная болезнь ( Folkman et al., 1987 ) и некоторые аутоиммунные заболевания . Существуют косвенные указания на нарушения нормальных процессов ангиогенеза при ряде патологий развития ( Jackson et al., 1995 ) и при опухолеобразовании .
Найдены и ингибиторы ангиогенеза , которые прямо или опосредованно подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток и рост сосудов.
Ангиогенез свойственен любым опухолям - и доброкачественным, и злокачественным. Сосуды питают опухоль и позволяют ей метастазировать.
Иногда уже на самых ранних стадиях развития опухоли в ней появляются субпопуляции клеток с высокой способностью к метастазированию. Установлено, что рак молочной железы способен метастазировать сразу после разрастания в опухоли сосудов, когда ее размеры еще не превышают 0,125 кв. см.
Полагают, что поздно метастазирующие опухоли недостаточно васкуляризованы.
Разрастание сосудов в опухоли имеет клиническое значение. Так, при раке молочной железы (независимо от наличия регионарных метастазов), раке предстательной железы и раке яичников по степени васкуляризации опухоли можно судить о риске и распространенности метастазирования.
Установлено, что эндотелиальные клетки вырабатывают цитокины , которые стимулируют не только пролиферацию и миграцию самих эндотелиальных клеток, но и пролиферацию опухолевых клеток. Иногда эти аутокринные и паракринные факторы секретирует сама опухоль.
Роль эфринов в ангиогенезе была впервые продемонстрирована Pandey A. с соавторами [ Pandey ea 1995 ]. Исследователи обнаружили, что эфрин А1 принимает участие в развитии кровеносных сосудов роговицы глаза, он стимулирует ангиогенез in vivo и способствует хемотаксису эндотелиальных клеток in vitro. В дальнейшем в экспериментах in vitro было показано, что и другие белки семейства эфринов ( эфрин B1 , эфрин B2 , эфрин B3 ) способствуют росту капилляров и "сборке" эндотелиальных клеток внутри сосуда, т.е. стимулируют морфо- и ангиогенез, а также участвуют в процессах ремоделирования сосудов [ Adams ea 1999 , Daniel ea 1996 , Stein ea 1998 ].
Полученные результаты были подтверждены исследованиями in vivo в модельных экспериментах на животных [ Wang ea 1998 ]. У эмбрионов мыши с "нокаутом" гена EFNB2 эфрина B2 наблюдается нарушение кровоснабжения формирующихся органов и тканей, вызванное повреждением кровеносных сосудов [ Wang ea 1998 ]. В исследовании Adams R.H. с соавторами была также показана роль эфрина В3 в процессах ангиогенеза и ремоделирования сосудов [ Adams ea 1999 ].
