Ангиогенеза ингибиторы: Уменьшение при прогрессии опухоли
В отличие от ангиогенных факторов , ингибиторы ангиогенеза, синтезируемые в клетках млекопитающих, еще мало изучены. Можно предположить, что количество известных антиангиогенных факторов по крайней мере удвоится в течение ближайших пяти лет, также как и число примеров модуляции уровня этих факторов в ходе развития злокачественных опухолей .
Уровень антиангиогенного белка тромбоспондина ( TSP ) понижен в культурах клеток опухоли молочной железы по сравнению с нормальными иммортализованными клетками ( Michaud and Poyet, 1994 ), в иммортализованных трансформированных клетках эпителия , изолированных из трахеи крысы, в сравнении с клетками первичной культуры ( Carter et al., 1994 ), а также в ras-трансформированных клетках трахеи , в сравнении с иммортализованными, но не трансформированными клетками-предшественниками ( Zabrenetsky et al., 1994 ). Не установлено, однако, вносит ли в данном случае потеря TSP значительный вклад в ангиогенный потенциал опухолевых клеток. Уровень TSP-1 также существенно понижен в иммортализованных Rastinejad et al., 1989 ).
В обоих случаях происходит скачкообразное переключение от антиангиогенного к про-ангиогенному фенотипу . Утрата антиангиогенных факторов мало исследована в опухолевых клетках in vivo, однако было показано, что у фенотипически нормальных ревертантов, полученных при восстановлении в геноме клеток glioblastoma multiforme нормальной хромосомы 10 , или дистального фрагмента короткого плеча той же хромосомы, восстанавливается исходный антиангиогенный потенциал, свойственный нормальным клеткам глии . Это является результатом восстановления высокого уровня экспрессии и секреции TSP-1 ( Hsu et al., 1994 ; Hsu et al., 1996 ). Логично предположить, что потеря 10-й хромосомы и, соответственно, экспрессии TSP, на терминальной стадии прогрессии приводит к интенсивной васкуляризации, одной из наиболее характерных особенностей этого типа опухолей.
Далеко не для всех ингибиторов ангиогенеза секреция уменьшается в ходе прогрессии злокачественной опухоли, однако их уровень не достигает пороговой величины в прилежащих к опухоли тканях. Так например, тканевый ингибитор металлопротеиназ ( TIMP ) и другой ингибитор протеаз ( PAI-I ), ингибитор активатора плазминогена-1 , активно секретируются культивированными линиями опухолевых клеток и опухолями in vivo, и является иногда индикатором высоко метастазирующих, быстро прогрессирующих опухолей ( Yamamoto et al., 1994 ; Damjanovich et al., 1994 ; Bianchi et al., 1995 ; Vissher et al., 1994 ). Тем не менее, несмотря на возросшую секрецию ингибиторов протеаз, общий баланс протеолитической активности в описанной ситуации по-прежнему смещен в сторону протеолиза, как видно из результатов анализа зимограмм in situ ( deVries et al., 1994 ), и, следовательно, маловероятно чтобы ингибиторы протеолиза блокировали ангиогенез в описанной выше системе.
