PARP (ПАРП): роль в патологии ишемии
Известно, что кислородсодержащие свободные радикалы и оксиданты играют роль в патогенезе ишемии . Недавно было показано, что супероксид, который продуцируется во время фазы реперфузии , быстро реагирует с NO , образуя пероксинитрит . Для того, чтобы защитить орган от повреждения, в клетке активизируются системы супероксид-нейтрализации или избирательного ингибирования NO-синтаз .
Нейрональное повреждение , появляющееся вслед за инсультом , скорее всего в большей степени обусловлено массированным высвобождением возбуждающего нейротрансмиттера глутаминовой кислоты , действующей на N-метил-D-аспартат (НМДА) и другие возбуждающие аминокислотные рецепторы . Нейротоксичность, вызывающая стимуляцию НМДА-рецепторов , главным образом, опосредована NO. НМДА-нейротоксичность уменьшается ингибиторами NO и повреждением нейрональных изоформ NO-синтетаз .
Ишемическая реперфузия может быть смоделирована in vitro экспозицией первичных нейрональных культур с глутаматом или его агонистами , NO-донорами или комбинацией кислородно-глюкозной депривации. На гранулярных клетках мозжечка было продемонстрировано возрастание содержания клеточной поли(АДФ-рибозы) .
Ингибиторы ПАРП действуют нейропротективно на моделях нейронального повреждения in vitro, индуцированного глутаматом или NO-генераторами. Более того, защитное действие ингибиторов не связано с изменениями в глутамат-индуцированном возрастании внутриклеточного уровня ионов Са2+. По последним данным, первичные кортикальные культуры, полученные из головного мозга мышей, дефицитных по ПАРП, устойчивы к токсическому действию, опосредованному НМДА-рецепторами, NO-генераторами и комбинированной кислородно-глюкозной депривацией ( Huang et al., 1994 ).
В вышеупомянутых системах модель in vitro - только компонент цепи событий, происходящих in vivo после ишемического инсульта . Тем не менее, достоверность наблюдений in vitro подтверждается обнаружением уменьшения зоны инфаркта в модели кратковременной окклюзии средней мозговой артерии. Активность ПАРП, вызванная очаговым ишемическим инсультом в ипсилатеральной гемисфере, оценивается формированием полимеров ПАР или изменением уровня НАД . Образование ПАР увеличивается, а уровень НАД уменьшается после очагового ишемического инсульта в "диком" типе ткани; однако в ПАРП-дефицитной ткани не наблюдается формирования ПАР и уровень НАД остается неизменным. Проверено, что активность ПАРП связана, главным образом, с продуцированием NO NO-синтазами, потому что в NO-синтетаза-дефицитных мышах, подвергавшихся окклюзии-реперфузии средней мозговой артерии, активность ПАРП заметно уменьшается.
Можно предположить, что ПАРП активируется и вызывает реперфузное повреждение сердца. На модели инфаркта миокарда на кроликах фармакологические ингибиторы ПАРП, такие, как никотинамид и 3-аминобензамид , внесенные непосредственно перед ишемической реперфузией миокарда, заметно уменьшали площадь поражения. С другой стороны, структурно родственный, но неактивный агент 3-аминобензойная кислота не вызывала защитного эффекта. Подобно этому, в модели инфаркта миокарда на крысах, вызванного окклюзией и реперфузией левой коронарной артерии, 3-аминобензамид вызывал кардиопротективные эффекты, что оценивалось по следующим параметрам: размер инфаркта, гистологическое повреждение, активность плазменной креатинфосфокиназы, кардиальной миелопероксидазы и уровень сердечной АТФ.
Ингибирование ПАРП уменьшает размер инфаркта и активность плазменной креатинфосфокиназы и подтверждает метаболической статус и гистологический профиль ишемии миокарда. Уменьшение активности кардиальной миелопероксидазы после добавления 3-аминобензамида показывает, что ингибирование ПАРП редуцирует инфильтрацию нейтрофильных гранулоцитов в ишемическую зону.
Роль активации ПАРП в ишемической реперфузии нe ограничивается мозгом и сердцем . В последнее время было показано, что ингибирование ПАРП оказывает защитное действие при ишемическом повреждении кишечника , скелетных мышц и сетчатки ( Szabo and Dawson, 1998 ).
