Тирозинемия I типа: генетика
Gene: [15q2/FAH] fumarylacetoacetase (hepatorenal tyrosinemia); tyrosinemia, type I
Ген фумарилацетоацетат гидролазы (FAH) человека локализован на длинном плече хромосомы 15 в позиции 15q23-q25 ( Phaneuf D.,1991 ).
В 1991 году были клонированы кДНК гена фумарилацетоацетат гидролазы крысы ( Labelle Y.,1991 ) и человека ( Phaneuf D.,1991 ). Выделенная кДНК гена фумарилацетоацетат гидролазы человека (FAH) протяженностью из 1447 нуклеотидов содержала поли-A конец из 68 пар оснований. Открытая рамка считывания из 1257 пар оснований кодирует пептид из 419 аминокислот. Единичная полипептидная цепь обладает ферментативной активностью. Предполагается, что фумарилацетоацетат гидролаза представляет собой гомодимер с молекулярным весом 80 kD. Ген фумарилацетоацетат гидролазы человека длиной около 30 килобаз состоит из 14 экзонов ( Awata H.,1994 ; Labelle Y.,1993b ). Экзон-интронные сочленения в гене фумарилацетоацетатгидролазы человека представлены в Таблицу 18. Нуклеотидная (кДНК) и аминокислотная последовательности фумарилацетоацетат гидролазы человека показаны на Рис. 14 .
Тирозинемия I типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Исследование этого заболевания на молекулярном уровне (экспрессия мРНК, определение иммунореактивного материла - IRM, энзиматической активности) выявило 4 фенотипических варианта тирозинемии I типа:
1. Экспрессия мРНК FAH и отсутствие иммунореактивного материала (IRM FAH) или энзиматической активности FAH;
2. Уменьшенное количество мРНК FAH, иммунореактивного материала (IRM FAH) и энзиматической активности FAH;
3. Незначительное количество мРНК FAH и иммунореактивного материала (IRM FAH) с остаточной энзиматической активностью FAH;
4. Отсутствие мРНК FAH, иммунореактивного материла (IRM FAH) и энзиматической активности FAH.
В гене фумарилацетоацетат гидролазы (FAH) у больных тирозинемией I типа зарегистрировано несколько мутационных изменений, представленных в Таблице 19.
Rootwelt H. и соавторы в своих публикациях сообщают о выявлении мутаций в гене фумарилацетоацетазы ( Rootwelt H.,1994a ; Rootwelt H.,1994b ; Rootwelt H.,1994c ; Rootwelt H.,1994d ).
Нуклеотидная последовательность гена фумарилацетоацетазы человека (FAA) была опубликована Agsteribbe E. ( Agsteribbe E.,1990 ) и представлена на Рис. 15 . Однако, указанные Rootwelt H. мутационные нуклеотидные и аминокислотные замены не соответствуют данным нуклеотидной последовательности гена фумарилацетоацетазы (FAA) ( Agsteribbe E.,1990 ). Очевидно, автор подразумевает под геном фумарилацетоацетазы (FAA) ген фумарилацетоацетат гидролазы (FAH).
К настоящему времени в гене фумарилацетоацетат гидролазы (FAH) идентифицировано 10 гаплотипов с помощью рестриктаз Tagl, Kpnl, Rsal, Bgl ll, Mspl ( Demers S.I.,1991a ; Demers S.I.,1991b ; Demers S.I.,1991c ; Demers S.I.,1991d ; Demers S.I.,1994 ).
