PBR (ПБР) И ОПУХОЛИ
Огромный интерес представляют исследования возможного участия ПБР в канцерогенезе . Значительная доля исследований такого плана проведена на клетках, выделенных из стероидогенных желез, и непосредственно на этих железах, поэтому кратко суммируем некоторые современные данные по этой проблеме.
Плотность ПБР в раковой опухоли яичников эпителиального типа в 3-5 раз превышала плотность рецепторов в нормальной ткани или в доброкачественных опухолях [ Katz ea 1990 ]. Давно известно, что скорость роста клеток глиомы С6 возрастает под влиянием РК 11195 [ Ikezaki ea 1990 ]. Включение меченого тимидина в эти клетки при добавлении РК 11195 и Ro 5-4864 увеличивалось. Синтез ДНК из меченого тимидина возрастал в клетках ЗТЗ при концентрации 10 нМ РК 11195, но более высокие концентрации РК 11195 ингибировали синтез ДНК [ Ikezaki ea 1990 ]. Авторы рассматривают бензодиазепины в низких концентрациях в качестве ростовых факторов, но как антипролиферативные агенты при высоких концентрациях.
Ro 5-4864 предупреждал апоптоз лимфобластоидных клеток человека, вызываемый фактором некроза опухоли альфа TNFa , что позволило предположить возможность участия ПБР в регуляции апоптоза [ Bono ea 1999 ].
В концентрации 100 нМ Ro 5-4864, РК 11195 и диазепам усиливали захват тимидина клетками рака молочной железы , в то время как в присутствии 10- 100 мкМ бензодиазепинов рост опухоли тормозился [ Beinlich ea 1999 ].
В концентрации 10-100 мкМ РК 11195 и Ro 5-4864 ингибировали пролиферацию клеток рака молочной железы, а лиганд центральных бензодиазепиновых рецепторов клоназепам был неэффективен [ Carmell., ea 1999 ]. Авторы предполагают, что ПБР могут принимать участие в регуляции роста некоторых раковых клеток молочной железы человека. В крови больных при раке печени наблюдалось повышение содержания DBI [ Venturini ea 1998 ].
Максимальная емкость ПБР в ткани опухоли в 4-7 раз превышала емкость неопухолевых тканей. Однако концентрация DBI оказалась ниже именно в опухолевой ткани. Гибридизация in situ и иммуно-цитохимическое исследование показали более выраженную экспрессию ПБР и DBI в клетках опухолей печени и кишечника [ Venturini ea 1999 ]. Присутствовали они в одних и тех же клетках, что позволяет думать об интракринной функции DBI.
Интересные данные получены при сопоставлении различных линий клеток рака молочной железы человека [ Hardwick ea 1999 ]. В клетках, относящихся к высокоагрессивным линиям, связывание лигандов ПБР и их экспрессия были чрезвычайно выражены. В агрессивных метастазах рака молочной железы человека экспрессия ПБР также существенно превышала уровень ПБР в нормальной ткани железы. Мечение ПБР с помощью антител и флуоресцентных лигандов показало, что в агрессивных линиях ПБР локализуются в основном в ядре и вокруг него, в нормальных клетках и слабоагрессивных опухолях преобладает цитоплазматическая локализация, а в опухоли, происходящей из лейдиговских клеток семенников мышей, подтверждена типичная митохондриальная локализация [ Hardwick ea 1999 ]. Лиганды ПБР усиливали захват бромдезоксиуридина клетками агрессивного типа, что указывает на возможное участие этих рецепторов в регуляции клеточной пролиферации. Захват холестерина ядрами клеток выше у агрессивных линий [ Hardwick ea 1999 ].
В овариальных опухолях человека отмечено примерно трехкратное превышение плотности ПБР в митохондриях по сравнению с нормальной тканью [ Batra ea 1998 ].
Представленные данные далеко не исчерпывают имеющиеся в литературе сведения о возможном участии ПБР и DBI в возникновении и развитии опухолей. Однако нам представляется бесспорным сам факт участия этой системы в переносе холестерина внутрь митохондрий клеток опухолей. Важность системы ПБР-DBI становится особенно понятной, если вспомнить о возможной роли холестерина в возникновении и развитии опухолей - исследования по этой проблеме были критически обобщены в свое время в монографии Лопухина и соавт. [ Лопухин ea 1983 ].
