Транспорт холестерина в митохондрии - важный этап в синтезе стероидов
Холестерин принадлежит к важнейшим структурным компонентам животных клеток, и в то же время он служит предшественником ряда гормонов. Благодаря способности воздействовать на многие биохимические процессы стероидные гормоны играют важную роль в регуляции стресса , адаптации , воспаления , размножения , иммунитета , деления клеток и апоптоза . Все стероидные гормоны образуются из свободного холестерина . Хотя в стероидогенных железах возможен самостоятельный синтез холестерина из ацетата и присутствует большое количество эфиров холестерина в качестве "запасаемых" предшественников, железы нуждаются в непрерывном притоке холестерина из крови, в составе липопротеидов . Плазматическая мембрана клеток и, в меньшей мере, внутриклеточные мембранные структуры содержат значительное количество свободного холестерина, однако синтез стероидных гормонов осуществляется из холестерина, не входящего в этот пул.
Кортикостероиды, половые гормоны и нейростероиды образуются из быстрообмениваемого пула холестерина.
Давно известно [ Юдаев ea 1976 ], что лимитирующим этапом биосинтеза всех стероидных гормонов является превращение холестерина в прегненолон - непосредственный предшественник гормонов. Этот процесс включает несколько промежуточных реакций и требует участия ряда кофакторов и ферментов.
Однако, как оказалось, лимитирующим участком является не химическая реакция отщепления боковой цепи холестерина, а его перенос через мембраны митохондрий к цитохрому P450scc , локализованному на внутренней стороне мембраны митохондрий [ Crivello ea 1980 , Ohno ea 1983 , Privalle ea 1987 ]. Хотя митохондриальная мембрана богата свободным холестерином, он, очевидно, не может использоваться для образования гормонов. Поэтому изучение процессов переноса холестерина в митохондрии очень важно для расшифровки механизмов регуляции секреции кортикостероидов и других стероидных гормонов. Молекулярные механизмы этого переноса и его регуляции - предмет интенсивных исследований в настоящее время.
Наиболее изучены два возможных механизма. Один из них предполагает перенос холестерина в митохондрии с участием " STAR - белка острого стероидогенного ответа " (steroidogenic acute regulatory protein, StAR) [ Stocco ea 1997 ]. Этот белок, молекулярная масса которого составляет ~30 кДа, синтезируется в ответ на активацию желез тропными гормонами . Он способствует переносу свободного холестерина из цитозоля во внутреннее пространство митохондрий, где холестерин превращается в прегненолон , а белок StAR расщепляется до неактивных пептидов. Поддержание интенсивного стероидогенеза поэтому будет требовать постоянного синтеза StAR. Так как значение StAR уже было рассмотрено нами ранее [ Микоша ea 1997 ], в данном обзоре этот механизм не анализируется.
Второй возможный механизм базируется на использовании для транспорта холестерина PBR (периферического бензодиазепинового рецептора (ПБР, МБР) . Иногда этот рецептор называют митохондриальным бензодиазепиновым рецептором, МБР.
Биохимическая функция ПБР во многих клетках совершенно не исследована. Однако наличие гена ПБР - периферических рецепторов бензодиазепинов прослеживается в эволюционном плане от микроорганизмов до млекопитающих. Это является важным аргументом, указывающим на какую- то, пока не выясненную, роль ПБР. Были опубликованы данные об участии ПБР в регуляции клеточного дыхания, пролиферации, митозов, нервной деятельности [ Gavish ea 1999 , Gavish ea 1997 ]. Многие исследователи обратили внимание на возможное участие ПБР в канцерогенезе , и эти данные будут коротко рассмотрены далее.
В настоящем обзоре проанализированы современные данные о структуре и функции периферических бензодиазепиновых рецепторов применительно к процессам транспорта холестерина и к синтезу стероидных гормонов.
Обобщены некоторые данные о структуре и функции периферического бензодиазепинового рецептора (ПБР) , выполняющего в митохондриях стероидогенных эндокринных желез функцию переносчика холестерина . Перенос холестерина от внешней мембраны митохондрии к внутренней является лимитирующим этапом синтеза всех стероидных гормонов . В условиях активации или торможения функции желез характеристики ПБР изменяются. Описаны основные характеристики эндогенного лиганда ПБР. Кратко рассмотрены данные об участии ПБР в развитии опухолей. Сделано заключение, что ПБР могут играть важную роль в переносе холестерина через мембраны.
Что касается использования холестерина в качестве предшественника стероидных гормонов, то значение ПБР в качестве "транспортера", обеспечивающего поставку субстрата для цитохрома P450Sсс, можно считать доказанным. Перспективной тенденцией последних лет является попытка сопоставить функцию двух переносчиков холестерина в митохондрии: StAR и ПБР [ Kim ea 1997 , Papadopoulos ea 1997 ]. Учитывая индукцию синтеза StAR кортикотропином и конституциональный синтез белка ПБР, их совместное функционирование представляется весьма вероятным. В литературе нет убедительных данных об активации ПБР или синтеза DBI кортикотропином, поэтому регуляция лимитирующего этапа стероидогенеза в надпочечниках с участием ПБР требует дополнительного анализа. Возможно, что в условиях базальной секреции стероидных гормонов доставка холестерина в митохондрии вполне обеспечивается ПБР, но при необходимости синтеза увеличенных количеств гормонов включается транспортная функция StAR. Особое значение может иметь взаимодействие этих систем в патологии, как, например, при врожденной липоидной гиперплазии надпочечников [ Stocco ea 1997 ].
Проблема переноса холестерина может частично экстраполироваться и на проникновение холестерина через плазматические мембраны клеток. Глубокий анализ транспорта холестерина к клеткам и внутрь клеток был проведен в начале 80-х годов [ Лопухин ea 1983 ], но обнаружение ПБР на поверхности клеток и на ядерной мембране указывает на новые пути переноса. Можно не сомневаться, что дальнейшая разработка проблемы внутриклеточного переноса холестерина с участием ПБР позволит понять важные регуляторные механизмы, определяющие жизнедеятельность клеток в норме и патологии.
Один из последних обзоров, который написан группой авторитетных исследователей и посвящен биохимической и физиологической роли ПБР, назван "Загадка периферических бензодиазепиновых рецепторов" [ Gavish ea 1999 ]. Объяснение этой загадки составляет одно из самых увлекательных и перспективных направлений биохимических исследований.
