DBI (эндозепин)
DBI (эндозепин) конкурирует с бензодиазепинами за места связывания на синаптосомах и в митохондриях стероидогенных тканей. Это свойство белкового лиганда объясняет его название "ингибитор связывания диазепама", DBI, хотя ингибирование связывания бензодиазепинов с ПБР отнюдь не подразумевает ингибирования функции ПБР. Эндозепин и диазепам сходно стимулировали перенос холестерина в митохондриях надпочечников [ Besman ea 1989 ].
мРНК DBI обнаруживается в теле эмбрионов крыс и в плаценте с 11-го дня - наиболее раннего исследованного срока [ Buergi ea 1999 ]. На средних этапах эмбриогенеза мРНК DBI наиболее выраженно экспрессируется в головном мозге, передней доле гипофиза, коре надпочечников, щитовидной железе, тимусе, печени, буром жире (позже), в меньшей мере - в семенниках, сердце, почках и легких [ Buergi ea 1999 ].
DBI обнаружен в клетках Лейдига , Сертоли и в интерстициальной жидкости семенников крыс [ Gamier ea 1993 ]. Оба типа клеток секретируют этот белок. В семенниках крыс с помощью электронной микроскопии с использованием антител установлена совместная локализация DBI и ПБР на наружной мембране митохондрий, в основном, в клетках Лейдига [ Schultz ea 1992 ].
Экспрессия DBI регулируется гипофизом . DBI конкурирует за связывание на ПБР с Ro 5-4864. Для клеток МА-10 DBI является митогеном в концентрации 1 нМ, но тормозит клеточный рост в концентрации 1 мкМ [ Gamier ea 1993 ]. Сходные изменения роста клеток вызывал Ro 5-4864 . DBI, выделенный из мозга крыс, при добавлении к митохондриям, полученным из клеток опухолей надпочечника, Y-1 и лейдиговских клеток МА-10, увеличивал скорость синтеза прегненолона [ Papadopoulos ea 1991 ]. Трехкратное увеличение стероидогенеза возникало при концентрации DBI 0.33 мкМ, более высокие концентрации были менее активны. Флунитрозепам , который способен тормозить эффекты АКТГ и человеческого ХГ , снижает также активирующее воздействие DBI [ Papadopoulos ea 1991 ].
В ходе инкубации с митохондриями DBI может расщепляться с образованием, в частности, триаконтатетранейропептида, TTN (DBI-17-50) - активного фрагмента DBI и октадеканейропептида, ODN (DBI-33-50) , который не стимулировал стероидогенез, как это наблюдалось при добавлении DBI и TTN [ Lesouhaitier ea 1998 , Papadopoulos ea 1991 ]. В опухолевых клетках R2C, происходящих из лейдиговских клеток семенника крысы, DBI играл важную роль в сохранении конститутивного синтеза прогестерона . В присутствии антисенсолигодезоксинуклеотида к DBI лейдиговские клетки R2C не синтезировали прогестерон [ Gamier ea 1994 ].
DBI найден в надпочечных железах лягушек [ Lcsouhaitier ea 1996 ]. Эксплантаты надпочечников лягушек и диспергированные клетки в присутствии TTN синтезируют увеличенное количество кортикостерона и альдостерона [ Lesouhaitier ea 1998 ]. Однако Ro 5-4864 не воспроизводил в этих условиях эффект TTN, а антагонист флунитрозепам не ингибировал влияние TTN, что послужило авторам основанием для заключения о том, что рецепторы TTN - это не ПБР [ Lesouhaitier ea 1998 ].
Так как ХГ человека повышает связывание ПБР с лигандом [ Boujrad ea 1994 ], а действие DBI на стероидогенез в митохондриях опосредуется ПБР [ Gamier ea 1994 ], высказана мысль о том, что тропные гормоны , влияя на ПБР, повышают связывание рецептора с DBI. Взаимодействие ПБР-DBI запускает процесс стероидогенеза , однако возможно и влияние DBI на стероидогенез, не опосредуемое ПБР [ Papadopoulos ea 1997 ].
