Кроветворение: отдел олигополипотентных коммитированных предшественников
Выделение этого отдела схемы кроветворения в достаточной мере условно. Он слабо отделен от стволового отдела и вполне вероятно, что КОЕбл (см. ниже) относится к высшему отделу схемы. Мы отнесли даже следующую клетку, ГЭММ-КОЕ (см. ниже), в этот отдел для целей унификации; все клетки отдела в такой малой степени зависят от субстрата, от кроветворного микроокружения, что уже вообще не нуждаются в последнем при культивировании и их определение основано на способности индивидуальной клетки давать клон - колонию, при культивировании в полутвердых средах. В отдел олиго-полипотентных предшественников входят главным образом предшественники миелопоэза .
Можно предполагать, что существует, видимо, и аналогичный отдел предшественников лимфопоэза , однако четкой схемы для этого отдела пока построить невозможно. До сих пор не ясно даже, существует ли общий предшественник Т- и В- лимфоцитов (конечно, кроме членов отдела стволовых кроветворных клеток) и если да, то на какой стадии происходит его выделение из стволового отдела. Во всяком случае, тот факт, что В-клеточные лейкозы не переходят в Т-клеточные и наоборот, свидетельствует против такого предшественника.
Как уже говорилось, все клетки отдела олиго-полипотентных коммитированных предшественников определяются методами "клональных культур ", при которых кроветворные клетки помещаются в полужидкую среду (метилцеллулоза, агар, плазма), не дающую возможности образующимся клеткам клона мигрировать на значительное расстояние. Поэтому каждая клонообразующая клетка продуцирует более или менее компактное скопление клеток, колонию, что и делает возможным их определение. Пролиферация предшественников, входящих в этот отдел, и всех последующих членов кроветворной иерархии, регулируется дистантно ростовыми факторами , секреция которых зависит от существующего запроса, т.е. представляет собой детерминированный, а не стохастический процесс. Уже сама возможность клонообразования клетками этого отдела без взаимодействия со стромой в культуре, т.е. роста в отсутствии каких-либо клеточных коопераций, говорит об относительно меньшей зависимости клеток отдела поли-олигопотентных коммитированных предшественников от стромы по сравнению с клетками стволового отдела.
Культуры, в которых выявляются различные клетки-предшественники, отличаются как сроком культивирования (обычно чем более ранний предшественник изучается, тем длительнее срок культивирования, в пределах до 3-4 недель), так и набором используемых ростовых факторов, без которых образования колоний не происходит.
В этот отдел входят три предшественника. Первый из них - клетка, образующая в культуре колонии бластных клеток , КОЕбл (Colony Forming Unit blasts, CFUbl ), колонии образующая единица высокого пролиферативного потенциала , КОЕ-ВПП и клетка, дающая смешанные колонии , состоящие из гранулоцитов, эритроцитов, мегакариоцитов, макрофагов, ГЭММ-КОЕ .
В этом же отделе располагаются и предшественники, более ограниченные в возможностях дифференцировки, по сравнению с ГЭММ-КОЕ, причем выявлены клетки, направления дифференцировки которых предопределены, причем выбор происходит любым случайным образом из всех теоретически возможных комбинаций [ Nakahata T., ea, 1982 ]. Здесь обнаружены предшественники, способные к дифференцировке, например, в эритроциты, мегакариоциты, но не в моноциты-макрофаги, или только в гранулоциты и эритроциты и т.д.
Обнаружен предшественник, давший колонию из нескольких тысяч эритроцитов и только двух эозинофилов и т.д. Подобный предшественник не может иметь физиологического значения и характеризует стохастичность процесса дифференцировки этих относительно ранних кроветворных предшественников.
Обнаружение описанной группы клеток-предшественников может хорошо объяснить существование " бимодальных" лейкозов : эрит-робластно-мегакариобластного, эритробластно-миелобластного, миелобластно-монобластного. Впрочем, все они в процессе опухолевой прогрессии уходят в сторону недифференцированного бластоза.
Вместе с тем открытие клетки, образующей колонии бластов, позволяет осветить старые темные места в морфологии гемобластозов .
Как известно, в нормальном костном мозге не встречается больших с тонкопетлистой сетью хроматина клеток - бластов, характерных для острых лейкозов, бластного криза хронических лейкозов. Всегда было загадкой появление этих специфических клеток, как будто бы не имеющих аналога в нормальном кроветворении.
В онкогенезе других тканей не бывает таких закономернопоявляющихся однотипных клеток, без аналогов в норме. По-видимому, теперь лейкозные бласты могут в качестве нормального аналога быть адресованы к КОЕбл. Способность к уходу в более примитивную дифференцировку замечена в лейкозогенезе давно.
Полученные при исследованиях опухолей крови данные показывают, что в этом отделе невозможно построить обычную вертикальную схему кроветворения; дифференцировка происходит не путем последовательного и упорядоченного превращения ГЭММ-КОЕ в клетки, имеющие 5 вместо 6 направлений дифференцировки, затем 4, 3, 2 и, наконец, только одну возможность. Наоборот, ясно, что процесс этот случайный и отношения между шести-потентной ГЭММ-КОЕ и 2-5 потентными предшественниками могут быть не типа родитель-потомок, а брат-сестра.
В данной схеме кроветворения предложено не только вертикальное, а горизонтальное ветвление. В процессе созревания кроветворная клетка не обязательно последовательно проходит все возможные стадии иерархического дерева - она может сразу превратиться в монопотентный предшественник без стадии олиго-полипотентного и т.д. Более того, не исключено, что и пСКК даже в стволовом отделе не проходит последовательно всех доступных стадий дифференцировки и может, видимо в зависимости от запроса, пропускать многие из них.
Известно, например, что КОЕ-с практически отсутствуют у мышей с наследственной анемией (W/W у мыши), содержание их снижено в 10 000 раз, тогда как защитный потенциал костного мозга таких мышей, зависящий от наличия пСКК, снижен лишь на порядок [ Boggs D.R.,ea, 1984 ].
В смешанных колониях иногда выявляются более ранние предшественники с более высоким пролиферативным потенциалом, чем свойственный клеткам второго отдела кроветворной иерархии, что может свидетельствовать о превращении какого-либо из стволовых предшественников в коммитированный без промежуточных стадий [ Chertkov J.L., ea, 1986 ].
