PML: введение
Ген PML, участвующий в хромосомной транслокации t(15;17) при острой лейкемии промиелоцитов (ОЛП) , кодирует белок PML, локализованный в PML-ядерных тельцах , субъядерных макромолекулярных образованиях. PML управляет процессами апоптоза , клеточной пролиферации и старения .У нормальных индивидуумов белок PML, обладающий Zn2+-связывающим доменом типа "пальцы RING", локализован в отдельном ядерном микрокомпартменте в виде плотного фибриллярного кольца, окружающего сердцевину. Этот белок обнаруживают также вместе с U1-мяРНК и койлином р80 в особых зонах, окружающих межхроматиновые гранулы, или спеклы .
Установление функции PML стало областью интенсивных исследований ввиду его участия в патогенезе острой лейкемии промиелоцитов (ОЛП) , определенного подтипа миелоидной лейкемии. У подавляющего большинства страдающих ОЛП пациентов ген PML (на хромосоме 15) примыкает к гену рецептора "альфа" ретиноевой кислоты (РКРальфа) на хромосоме 17 ввиду реципрокной и устойчивой хромосомной транслокации. Образующиеся в результате два слитных гена кодируют слитные белки PML-РКРальфа и РКРальфа-PML, оба из которых экспрессируются в лейкемийных клетках ( Melnick и Licht, 1999 ). РКРальфа принадлежит к транскрипционным факторам суперсемейства ядерных рецепторов гормонов. При связывании лиганда ( ретиноевой кислоты, РК ) РКРальфа трансактивирует гены-мишени, необходимые для индукции конечной дифференцировки миелоидных кроветворных клеток. PML-РКРальфа "удерживает" как ДНК-, так и лигандсвязывающий домен РКРальфа и способен ингибировать его транскрипционную активность, связываясь с корепрессорами и ацетилазами гистонов , проявляясь, таким образом, как негативный доминантный фенотип ( Melnick и Licht, 1999 ). Поскольку антитела к PML достаточно широко распространены, было показано, что PML- РКРальфа также влияет на функцию PML. Как было показано, PML локализован в субъядерных структурах, получивших названия ядерных телец PML В ОЛП-бластах PML-РКР вызывает делокализацию PML в микрозернистых ядерных структурах с последующим распадом PML-ЯТ ( Melnick и Licht, 1999 ). У трансгенных мышей при экспрессии в промиелоцитах PML-РКРальфа вызывает лейкемию с симптомами ОЛП , тогда как доминантно-негативные мутанты по РКРальфа не вызывают такого эффекта, что указывает на онкогенный потенциал слитного белка PML-РКРальфа и подчеркивает важность функционального разрыва PML и PML-ЯТ в лейкемогенезе ( Pandolfi, 2001 , а также приведенные в статье ссылки). Совместная экспрессия РКРальфа- PML и PML-РКРальфа приводит к увеличению случаев возникновения лейкемии ( Pollock и др., 1999 ). В настоящее время исследования сосредоточены на PML и PML-РКРальфа, тогда как функция РКРальфа- PML остается неизвестной. Становится очевидным, что PML важен для осуществления механизмов супрессии опухоли , дерегулированных при ОЛП.
