Перспективы лечения прионных заболеваний
Прионные болезни сегодня неизлечимы. Однако исследуется ряд подходов к их лечению.
Губчатая энцефалопатия характеризуется отсутствием иммунного ответа на прионную инфекцию, так как прионный белок PrP всегда присутствует в организме, в том числе, в T- и B-лимфоцитах . Тем не менее, in vitro продемонстрировано, что антитела против эпитопов PrP ингибируют прионогенность PrPSc ( Peretz et al., 2001 ). Вакцинация рекомбинантным белком PrP и иммунизация поликлональными антителами приводят к отсрочке заболевания ( Sigurdsson et al., 2003 ). Также было показано ингибирующее действие "блокаторов бета-структур" (пептидов, обогащенных пролином и имеющих гомологию с PrPC ) на размножение PrPSc.
Альтернативный подход основан на вариациях белка PrP. Известно, что некоторые аминокислотные замены в PrP-гене овец и человека несовместимы с образованием PrPSc. Эти мутации были введены в мышиный PrP-ген и, соответственно, получены рекомбинантные мышиные белки. Они не совершали переход в патологическую форму PrP и ингибировали формирование PrPSc в клеточных культурах дикого типа, то есть были доминантно негативными мутациями. Для введения генов с доминантно-негативными мутациями в клетки были разработаны векторы на основе лентивируса . Введение таких генов в культуру мышиных нейронов приводило к значительному снижению уровня PrPSc ( Crozet et al., 2004 ).
Экспрессия PrP млекопитающих в дрожжевых клетках приводит к переходу белка в прионоподобное состояние и его накоплению в агрегированной и протеазоустойчивой форме ( Ma and Lindquist, 1999 ). Таким образом, дрожжи, содержащие прион PrPSc, могли бы быть использованы для поиска лекарственных препаратов с антиприонными свойствами. Дрожжи были использованы для проведения скрининга химических соединений на изгнание прионных состояний [PSI+] и [URE3] . Было исследовано 2500 химических соединений, и отобрано в результате шесть потенциальных соединений, элиминирующих [PSI+] и [URE3]. Кроме того, они ингибировали агрегацию PrPSc в культуре мышиных клеток ( Bach et al., 2003 ). Интересно отметить, что ранее отобранные на клетках млекопитающих такие антиприонные химические соединения, как кинакрин (много лет используется как средство от малярии) и хлорпромазин (используется как антипсихотическое средство), также излечивают [PSI+] и [URE3]. Однако все вышеперечисленные соединения работают только в делящихся клетках, что, скорее всего, означает, что эти вещества действуют не на прионные агрегаты, а на механизмы, поддерживающие прионное состояние. Из этого следует, что механизмы, ответственные за поддержание прионов в дрожжах, скорее всего, имеют общие особенности с такими же механизмами у млекопитающих.
