PrP Белок (Prion Protein): нормальный PrPС и инфекционный PrPSc

В 1982 году Прузинер выделил инфекционный агент скрэйпи и показал его белковую природу. При этом инфекционность была устойчива к обработке нуклеазой, различными мутагенами ДНК и ультрафиолетовому облучению. Однако она инактивировалась протеиназой К , мочевиной и другими хаотропными агентами, нарушающими структуру белков ( Prusiner et al., 1982 ). Прузинер назвал этот агент прионом (proteinaceous infectious particle), а белок - PrP (Prion Protein). Очистка белка PrP позволила идентифицировать Prnp ген , кодирующий этот белок ( Oesch et al, 1985 ). Было показано, что этот ген присутствует в геноме всех видов млекопитающих, а также у птиц.

Нормальный PrP - PrPС - является мембранным белком, экспрессирующимся независимо от прионной инфекции. Его функция не вполне ясна, хотя известно, что он принимает некоторое участие в метаболизме меди ( Brown et al, 1999 ), а также является маркером стволовых клеток и участвует в их обновления ( Zhang et al, 2006 ). Молекулярная масса PrPC - 33-35 кДа. Белок полностью деградирует при обработке протеиназой К .

В инфекционном материале обнаружена альтернативная форма этого белка - PrPSc (от английского scrapie) идентичного размера, при обработке протеиназой К он превращается в белок с молекулярной массой 27-30 кДа ( Prusiner et al., 1982 ), в котором отсутствовуют 66 N-концевых аминокислот. Кроме того, PrPSc отличается от PrPC плохой растворимостью в детергентах и склонностью к агрегации ( Prusiner et al., 1983 ; Oesch et al., 1985 ).

Очистка белка PrP позволила идентифицировать Prnp-ген , кодирующий этот белок ( Oesch et al, 1985 ); ген присутствует в геноме всех видов млекопитающих, а также у птиц. Идентификация гена Prnp показала, что PrP - кодируемый геномом хозяина белок, чья конформация, но не экспрессия связана с заболеваниями. Было показано также, что ген Prnp и есть ген Sinc ( Carlson et al., 1986 ), и что у пациентов с семейной формой БКЯ есть мутации в гене Prnp ( Owen et al., 1989 ; цит. по Wickner et al., 1999 ) Таким образом стало ясно, что белок PrP - основа патогенеза этих заболеваний. Впоследствии Sinc ген был найден у млекопитающих, птиц ( Gabriel et al., 1992 ) и рыб ( Rivera-Milla et al., 2003 ).

В 1982 году Стэнли Прузинер сформулировал прионную концепцию, состоящую в том, что прионная форма белка PrPSc является патогенным агентом и стимулирует конформационный переход нормальной формы PrPC (С, cellular) в PrPSc (Sc, scrapie), что и определяет его инфекционность ( Prusiner et al., 1982 ). Спорадические формы прионных заболеваний обусловлены спонтанным переходом PrPC в PrPSc, приобретенные формы вызываются попаданием в организм PrPSc извне, наследственные формы определяются мутациями в гене Prnp .

См. также " Свойства белка PrPC и его прионной изоформы PrPSc ".

Ссылки:

Все ссылки