Чем обусловлено различие в инфекционности прионов и амилоидов?
Основным свойством всех амилоидных (в том числе и прионных) белков является способность полимеров этих белков катализировать дальнейшую полимеризацию молекул белка того же типа. Для прионного белка PrPSc и белков, вызывающих амилоидозы , была показана сходная кинетика перехода нормальной формы белка в амилоидную in vitro ( Dobson, 1999 ; Dobson, 2003 ): перед стадией быстрого роста фибрилл наблюдалась довольно длинная лаг-фаза, по-видимому, необходимая для образования "ядра" нуклеации (конформационного перехода мономера и появления растворимых олигомеров, а затем аморфных агрегатов, дающих начало протофибриллам).
Если все амилоиды обладают такой способностью, то чем определяются инфекционные свойства прионной формы белка PrPSc? Отсутствие видимых отложений этого белка при различных прионных заболеваниях послужило основанием для выдвижения "гетеродимерной" модели прионного перехода , согласно которой инфекционным началом является мономер PrPC, обладающий аномальной конформацией ( Prusiner, 1991 ). Однако позже было показано, что инфекционным началом является именно амилоидная форма этого белка ( Legname et al., 2004 ).
До настоящего момента не было работ, демонстрирующих четкие отличия между инфекционными (прионными) и неинфекционными (неприонными) амилоидами. Было предпринято множество попыток трансмиссии неприонных заболеваний. Известно несколько случаев успешной "трансмиссии" некоторых амилоидов. При этом следует отметить, что, как правило, распространение "амилоидной инфекции" происходило в пределах одной ткани и требовало дополнительных факторов. Одним из таких факторов было предварительное измельчение фибрилл путем ультразвуковой обработки. Так, фрагментация фибрилл препарата аполипопротеина-II ультразвуком повышала эффективность трансмиссии мышиного старческого амилоидоза при оральном введении этого препарата мышам ( Xing et al., 2001 ). Инфекционный материал, который использовали для "заражения" амилоидом A, представлял собой гомогенат пораженной ткани, или очищенную фракцию, называемую AEF (Amyloid Enhancing Factor) , основным компонентом которой являлся амилоид A ( Lundmark et al., 2002 ). "Трансмиссия" требовала дополнительного введения нитрата серебра, вызывающего воспаление и увеличение экспрессии этого белка.
Было также показано формирование Aбета бляшек в мозге приматов и трансгенных мышей, экспрессирующих белок-предшественник APP , при инъекции им гомогената головного мозга пациента, умершего от болезни Альцгеймера ( Baker et al., 1994 ; Kane et al., 2000 ).
Исследование приона [PSI+] дрожжей Saccharomyces cerevisiae показало, что для наследования (т.е. "инфекционности") этого приона необходим шаперон Hsp104 , который "разрезает" крупные прионные агрегаты на инфекционные зерна, передающиеся при клеточных делениях и скрещивании. По аналогии с прионами дрожжей была предложена гипотеза, согласно которой инфекционность прионов определяется их взаимодействием с шаперонами ( Kushnirov and Ter-Avanesyan, 1998 ; Chernoff, 2004 ). Во многих случаях прионных заболеваний не обнаруживаются амилоидные отложения PrPSc ( Prusiner, 1991 ), что, возможно, отражает высокую эффективность фрагментации фибрилл PrPSc, и как следствие этого, более быструю скорость полимеризации и более быстрое развитие болезни. Было также показано, что длинные фибриллы PrPSc могут не нести инфекционное начало ( Prusiner, 1991 ).
