Амилоидозы человека
Более 20 болезней человека связаны с аномалиями в формировании пространственной структуры белков, что приводит к образованию амилоидов - нерастворимых агрегатов фибриллярной структуры, состоящих из растворимых в норме клеточных белков. Такие заболевания называют амилоидными или амилоидозами ( Jarrett et al., 1993 ). Эти отложения обнаруживаются в основном во внеклеточном пространстве органов и тканей локально и/или систематически, в зависимости от белка, вовлеченного в патологию. Клинические симптомы обычно не проявляются вплоть до последних стадий этих заболеваний, которые приходятся на средний или пожилой возраст.
Амилоидозы обычно являются следствием повышения количества секретируемых и циркулирующих в крови белков, способных формировать внеклеточные амилоидные отложения в различных органах и тканях. Например, во время острой фазы туберкулеза или ревматоидного артрита , сопровождающейся воспалением , резко увеличивается содержание сывороточного амилоида A , что приводит к его отложению в селезенке, почках и печени. При множественной миеломе в плазматических клетках происходит сверхэкспрессия легких цепей иммуноглобулинов , которые образуют отложения в различных тканях.
Существуют амилоидозы, характеризующиеся накоплением амилоидогенного белка только вблизи того места, где он синтезируется. Например, амилин в поджелудочной железе при диабете II типа , атриальный натриуретический фактор при атриальном амилоидозе сердца .
Существует группа нейродегенеративных заболеваний , характеризующаяся амилоидными отложениями внутри или вне клеток центральной нервной системы. Самые известные из них - болезни Альцгеймера , Хантингтона , Паркинсона , семейная спиноцеребральная атаксия , амиотрофический латеральный склероз . Заболевания характеризуются в основном малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности .
Развитие болезни Альцгеймера происходит в результате внеклеточного накопления амилоида бета (Aбета) и внутриклеточного отложения гиперфосфорилированого белка тау (tau) . Трансмембранный белок-предшественник APP (Amyloid Precursor Protein) , локализованный в обогащенных холестерином микродоменах плазматической мембраны синапсов , расщепляется сначала бета-секретазой, а после - внутри мембраны - гамма-секретазой с образованием амилоидогенного Aбета. Ранее считалось, что Aбета секретируется из клетки, однако при высокой концентрации он может агрегировать и накапливаться в цитоплазме ( Coughlan and Brodsky, 2005 ).
При болезни Паркинсона в цитоплазме нейронов черного тела происходит накопление глобулярных филаментозных включений альфа-синуклеина ( тельца Леви ) (de Silva et al., 2000). Накопление телец Леви может быть следствием не только мутаций в гене альфа-синуклеина, но также и ухудшения протеасомной деградации: у некоторых пациентов с семейными формами болезни была идентифицирована мутация в гене убиквитин-гидролазы-1, кроме того было показано, что альфа-синуклеин во включениях полиубиквитинилирован, что может приводить к ухудшению деградации других клеточных белков ( Leroy et al., 1998 ).
При болезни Хантингтона происходит избирательная дегенерация нейронов спинальной проекции стриатума ( Bates et al., 2002 ). Ее причиной является увеличение количества CAG-триплетов гене IT15 , и, соответственно, глутаминовых повторов (polyQ) в кодируемом белке хантингтине (htt) . Ген IT15 здоровых людей содержит от 6 до 35 CAG повторов. Количество CAG-триплетов прямо связано с началом развития болезни: 60 и более повторов приводят к ее развитию в юношеском возрасте ( Landles and Bates, 2004 ).
Функция хантингтина в норме до сих пор неизвестна. Этот белок имеет очень малую гомологию с другими известными белками, экспрессируется во многих типах клеток и локализован почти во всех внутриклеточных компартментах ( Harjes and Wanker, 2003 ; Li and Li, 2004 ): в ядре, теле нейрона, аксонах и нервных окончаниях, а также ассоциирован с аппаратом Гольджи, эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Хантингтин вовлечен во множество клеточных процессов. Так, он колокализуется с микротрубочками и напрямую взаимодействует с бета-тубулином. Для htt было также показано участие в клатрин-зависимом эндоцитозе, нейронном транспорте и постсинаптической передаче сигнала . Более того, htt может предохранять нейроны от апоптотического стресса и, следовательно, играет важную роль в выживании нейронов ( Rigamonti et al., 2000 ).
Предполагается, что агрегация мутантного htt может приводить к изменениям в физиологии клетки. Было показано, что мутантный htt может оказывать влияние на экспрессию многих генов в нейронах вследствие вовлечения в свои агрегаты важных транскрипционных факторов, таких как CBP (cAMP responsive element Binding Protein) ( Li and Li, 2004 ) и TBP (TATA Binding Protein) ( Stevanin et al., 2003 ). Для мутантного htt было показано взаимодействие, а также колокализация с клеточными шаперонами : из-за накопления в агрегатах htt Hsp40 , Hsp70 , а также шаперона семейства DnaJ происходит ухудшение процессов сворачивания белков и их деградации ( Sakahira et al., 2002 ; Nollen et al., 2004 ). Уменьшение количества свободных шаперонов из-за их вовлечения в агрегаты хантингтина, возможно, усиливает аномальную агрегацию ( Hay et al., 2004 ). Ухудшение работы протеолитической системы является одним из ключевых моментов при этом заболевании ( Bence et al., 2001 ).
Значительное количество данных указывает на то, что к амилоидозам относятся и прионные заболевания . В отличие от прочих амилоидозов, прионные заболевания инфекционны.
