Хантингтин (белок, htt)

При болезни Хантингтона происходит избирательная дегенерация нейронов спинальной проекции стриатума ( Bates et al., 2002 ). Ее причиной является увеличение количества CAG-триплетов гене IT15 , и, соответственно, глутаминовых повторов (polyQ) в кодируемом белке хантингтине (htt). Ген IT15 здоровых людей содержит от 6 до 35 CAG повторов. Количество CAG-триплетов прямо связано с началом развития болезни: 60 и более повторов приводят к ее развитию в юношеском возрасте ( Landles and Bates, 2004 ).

Функция хантингтина в норме до сих пор неизвестна. Этот белок имеет очень малую гомологию с другими известными белками, экспрессируется во многих типах клеток и локализован почти во всех внутриклеточных компартментах ( Harjes and Wanker, 2003 ; Li and Li, 2004 ): в ядре, теле нейрона, аксонах и нервных окончаниях, а также ассоциирован с аппаратом Гольджи, эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Хантингтин вовлечен во множество клеточных процессов. Так, он колокализуется с микротрубочками и напрямую взаимодействует с бета-тубулином. Для htt было также показано участие в клатрин-зависимом эндоцитозе, нейронном транспорте и постсинаптической передаче сигнала . Более того, htt может предохранять нейроны от апоптотического стресса и, следовательно, играет важную роль в выживании нейронов ( Rigamonti et al., 2000 ).

Предполагается, что агрегация мутантного htt может приводить к изменениям в физиологии клетки. Было показано, что мутантный htt может оказывать влияние на экспрессию многих генов в нейронах вследствие вовлечения в свои агрегаты важных транскрипционных факторов, таких как CBP (cAMP responsive element Binding Protein) ( Li and Li, 2004 ) и TBP (TATA Binding Protein) ( Stevanin et al., 2003 ). Для мутантного htt было показано взаимодействие, а также колокализация с клеточными шаперонами : из-за накопления в агрегатах htt Hsp40 , Hsp70 , а также шаперона семейства DnaJ происходит ухудшение процессов сворачивания белков и их деградации ( Sakahira et al., 2002 ; Nollen et al., 2004 ). Уменьшение количества свободных шаперонов из-за их вовлечения в агрегаты хантингтина, возможно, усиливает аномальную агрегацию ( Hay et al., 2004 ). Ухудшение работы протеолитической системы является одним из ключевых моментов при этом заболевании ( Bence et al., 2001 ).

Ссылки: