Прионы млекопитающих: история открытия
Прионы - инфекционные агенты белковой природы, вызывающие у человека и животных неизлечимые нейродегенеративные заболевания . У животных это скрэйпи овец (известна в Европе с начала XVIII века) и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота , называемая часто в средствах массовой информации коровьим бешенством . Человеческие формы были впервые описаны в 20-х годах прошлого столетия - синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера (ГШШ) и болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ) и ( Creutzfeldt, 1920 ; Gerstmann, 1928 ; Gerstmann et al. 1936 ; цит. по Wickner et al., 1999 ). В то время у ученых не возникало и тени подозрения на то, что эти синдромы каким-то образом связаны со скрейпи.
Заболевания сопровождаются морфологическими изменениями тканей мозга и появлением в них амилоидных бляшек , содержащих фибриллярные нерастворимые белковые агрегаты, которые и представляют собой инфекционное начало. Это придает им сходство с так называемыми амилоидными нейродегенеративными заболеваниями ( болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и др.), в которых также происходит образование подобных структур, но которые не являются инфекционными.
В шестидесятых годах, в основном в работах Гайдушека ( Gajdusek et.al., 1966 ), удостоеных в 1976 году Нобелевской премии, была доказана инфекционная природа прионных болезней. В 1957 г. Зигаш и Гайдушек исследовали куру , заболевание папуасов Новой Гвинеи ( Zigas and Gajdusek, 1957 ; цит. по Wickner et al., 1999 ), связанное с ритуальным каннибализмом. С прекращением этого обычая исчезла и эпидемия. Хэдлоу заметил сходство патологии при куру и скрейпи и предположил, что эти две болезни могут быть связаны ( Hadlow, 1959 ; цит. по Wickner et al., 1999 ), и предложил исследовать инфекционную этиологию куру.
Проведенные исследования показали, что у обезьян при инъекции куру развивается заболевание, сходное со скрейпи по всем патологическим проявлениям ( Gajdusek et al. 1966 ). Более того, стало ясно, что куру, ГШШ и БКЯ являются инфекционными для обезьян ( Gajdusek et al. 1966 ; цит. по Wickner et al., 1999 ). Одновременно было показано, что агент, вызывающий скрейпи, необычайно устойчив к различного рода обработкам, таким, как высокая температура или фиксация формальдегидом, воздействующих на большинство известных видов бактерий и вирусов ( Pattison, 1965 ), а также к облучению ультрафиолетом, причем в гораздо большей степени, чем устойчивость ДНК- или РНК-вирусов ( Alper et al. 1966 ). Это привело к предположению, что агент скрейпи способен реплицироваться в отсутствие нуклеиновой кислоты ( Alper et al. 1967 ).
На основании имеющихся данных было предложено несколько гипотез распространения и наследования этих заболеваний. В том числе и будущая прионная гипотеза, выдвигающая предположение о том, что инфекционный агент имеет необычную природу - не содержит никакого генетического материала, а представляет собой особую, измененную форму одного из клеточных белков, способную воспроизводить свои свойства за счет автокаталитического механизма - и что "...субъединицы могут полимеризоваться только в присутствии уже имеющихся "конденсационных ядер (семян) полимеров" ( Griffith, 1967 ).
В то же время был идентифицирован мышиный ген, определяющий инкубационный период для скрейпи, - Sinc ген ( Dickinson et al. 1968 ). Последующая очистка инфекционного материала выявила агент массой 27-30 кДа, основной компонент которого имел белковую природу. Его инфекционность лишь частично инактивировалась протеиназой К, мочевиной и другими агентами, нарушающими структуру белков. Этот агент и был назван прионом (от proteinaceous infectious particle), а белок - PrP (Prion Protein) ( Prusiner et al. 1982 ). И этот агент отсутствовал в неинфицированных тканях головного мозга.
Показано, что PrP - кодируемый геномом хозяина белок, чья конформация, но не экспрессия связана с болезнью. Очистка белка PrP позволила идентифицировать Prnp ген , кодирующий этот белок ( Oesch et al. 1985 ). Было показано, что ген Prnp и есть ген Sinc ( Carlson et al. 1986 ), а пациенты с семейной формой БКЯ имели мутации в гене Prnp ( Owen et al. 1989 ; цит. по Wickner et al. 1999 ) Таким образом стало ясно, что белок PrP - основа патогенеза этих заболеваний. Впоследствии Sinc ген был найден у млекопитающих, птиц ( Gabriel et al. 1992 ) и рыб ( Rivera-Milla et al. 2003 ).
Стэнли Прузинер сформулировал прионную концепцию, состоящую в том, что прионная форма белка PrP - PrPSc - является патогенным агентом и стимулирует конформационный переход нормальной формы PrPC (С, cellular) в PrPSc (Sc, scrapie), что и определяет его инфекционность ( Prusiner et al. 1982 ).
Уникальная особенность прионных заболеваний состоит в том, что они возникают не только в результате инфекции: известны спорадические и наследственные формы болезней; причем независимо от происхождения заболевание может быть передано инфекционным путем. Спорадические формы прионных заболеваний обусловлены спонтанным переходом PrPC в PrPSc, приобретенные формы вызываются попаданием в организм PrPSc извне, наследственные формы определяются мутациями в гене Prnp .
