Прионно-амилоидная модель: концепции и предположения
Рассмотренные данные демонстрируют несколько существенных новых представлений, способных продвинуть понимание процессов агрегации поли-Q белков к созданию общей прионно-амилоидной модели, объясняющей такие свойства как способность к наследованию и инфекционность и способность к возникновению de novo и созданию вариантов на уровне первичной, вторичной, третичной и четвертичной стуктур белка. Приведенные ниже замечания не являются абсолютно доказанными положениями, а представляют собой скорее концепции, которыми оперируют исследователи в настоящее время:
- Образование прионного состояния in vitro и in vivo происходит через неприонные интермедиаты. In vitro это т.н. зрелый олигомер, образование которого может сильно стимулироваться Hsp104 . In vivo это плохо наследуемые амилоидные фибриллы . Их образование затравляется гетеролигичными полимерами других прионных белков.
- Сильный прион, слабый прион, амилоид представляют собой ряд, в котором убывает способность к фрагментации Hsp104. Особенности наследования и инфекционности являются следствиями.
- Способность полимеров с различной конформацией к фрагментации зависит, вероятно, от протяженности межмолекулярных контактов (легкость расщепления) и/или экспозиции гидрофобных остатков на поверхности (привлекательность для шаперона ). Эти факторы могут быть связаны, поскольку короткий контакт создает возможность для экспозиции незадействованной аминокислотной последовательности наружу.
- In vivo прионные агрегаты состоят из относительно коротких полимеров, ассоциирующих в крупный макроагрегат, вероятно путем контакта латеральных поверхностей. Длина этих полимеров зависит от конформации (сильная-слабая-амилоидная) и уровня экспрессии шаперона. Протяженность латеральных контактов определяет плотность макроагрегата и таким образом его доступность для расщепления и способность к наследованию.
- Вариации аминокислотного состава и структуры прионных доменов и их окружения способны сильно влиять на характеристики приона, в том числе привлекать дополнительные щепящие активности, иные чем Hsp104.
