Пропротеинконвертазы: экспрессия и канцерогенез
Многие известные субстраты пропротеинконвертаз вовлечены в прогрессию раковых опухолей , что позволяет делать предположения об участии в канцерогенезе и процессирующих их ферментов. Действительно, сообщения об ассоциации пропротеинконвертаз с раком появляются с начала 90-х годов. К настоящему времени опубликованы многочисленные данные об изменении экспрессии (на уровнях мРНК и белка) различных пропротеинконвертаз в раковых опухолях [ Bassi, ea 2005 ].
Предполагаемые пути влияние пропротеинконвертаз на развитие раковых опухолей через активацию субстратов ПК суммированы на рисунке 3 .
Субстраты пропротеинконвертаз, активация которых приводит к усилению прогрессии злокачественных опухолей, могут быть разделены на две основные группы: первая, - протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы MMP мембранного типа и адамализины ); вторая, факторы роста и их рецепторы ( IGF-1 , IGF-1R , TGF-b , VEGF и PDGF ).
Матриксные металлопротеиназы мембранного типа ( MT-MMP ) - подсемейство матриксных металлопротеиназ, включающих трансмембранный домен, который удерживает их на плазматической мембране, где MT-MMP присутствуют в активной форме [ Sato, ea 1994 ]. MT-MMP содержат последовательность, расщепляемую пропротеинконвертазами между про- и каталитическим доменами. Активные MT-MMP катализируют активацию MMP-2 [ Butler, ea 1997 ], процессинг коллагена 1 типа [ Hotary, ea 2000 ], прямую деградацию различных компонентов внеклеточного матрикса [ Li, ea 2004 , Koshikawa, ea 2000 , Ratnikov, ea 2002 , Endo, ea 2003 ]. Показано, что снижение процессинга MT-MMP приводит к снижению инвазии раковых клеток in vitro и in vivo [ Mahloogi, ea 2002 , Mercapide, ea 2002 , Bassi, ea 2001 ].
