Недостаточность L-ДОФА при мутациях в гене GCH1 (ГТФ циклогидролазы 1)
Недостаточность L-ДОФА приводит к нарушению синтеза дофамина , что и приводит к развертыванию клинической картины заболевания. Синтез дофамина также нарушается при мутациях в гене тирозин гидроксилазы - фермента, участвующего в биосинтезе L-ДОФА. Эти мутации наследуются как аутосомно- рецессивные ( Furukawa 2001 ) и обычно вызывают атипичную фенилкетонурию, но в некоторых случаях недостаточность тирозин гидроксилазы манифестирует как ДОФА-зависимая торзионная дистония. GCH1 (Ген ГТФ циклогидролазы 1) состоит из 6 экзонов и в настоящее время мутации выявлены во всех экзонах гена - причем не обнаружено кластеризации мутаций или частых мутаций ( Tetrahydrobiopterin home page ). Мутации удается выявить только в 40-50% семейных и спорадических случаев заболевания ( Tassin et al, 2000 , Bandmann et al, 1998 ). Обычно мутации в гене ГТФ циклогидролазы 1 приводят к снижению активности фермента до 40-50% от нормы - но в некоторых случаях (например, при мутации G201E) уровень активности снижается до 20% от нормы. Это говорит о том, что в случае мутаций в гене ГТФ циклогидролазы 1 имеет место сочетание гаплонедостаточности и доминантно-негативного эффекта ( Hwu et al, 2000 , Ichinose et al, 2000 ).
