Болезнь Паркинсона и мутации в гене aльфа синуклеина
В 1997 г были публикованы результаты молекулярно-генетического изучения нескольких семей со специфической аутосомно-доминантно наследуемой формой болезни Паркинсона (PD ), характеризующейся появлением клинических симптомов в относительно раннем возрасте (от 33-58 лет) [ Polymeropoulos ea 1997]. Предыдущий медико-генетический анализ этих семей показал высокую степень пенетрантности (около 85%), что свидетельствовало о вероятном моногенном характере наследуемого дефекта. Был выявлен генетический маркер в области 4q21-q23, сегрегирующий с фенотипическим проявлением заболевания [ Golbe ea 1990 , Polymeropoulos ea 1996 , Nussbaum ea 1997 ] . Еще более детальный анализ рекомбинаций дополнительных генетических маркеров в одной из итальянских семей позволил сузить вероятный локус PD до 6 сМ. YAC-клоны, перекрывающие данный локус, содержали в том числе и ген, кодирующий синуклеин-альфа , пресинаптический белок с неизвестной функцией.
Анализ первичной структуры этого гена у страдающих PD и здоровых членов итальянской семьи показал миссенс-мутацию - точечную нуклеотидную замену в четвертом экзоне (G209A, приводящую к замене аланина на треонин в положении 53 кодируемого белка, (A53T ) (замену, обусловливающую патологическое состояние). Результатом мутации G209A является образование нового рестриктазного сайта, что позволило авторам провести широкий скрининг ДНК у больных различными формами PD и в контрольных группах. Мутация G209A была обнаружена еще в трех греческих семьях с наследуемой "ранней" формой PD и вновь только у больных индивидуумов. Ни среди больных спонтанной, не наследуемой формой PD, ни среди здоровых людей из тех же средиземноморских популяций, что и исследованные семьи, такая мутация не обнаружена. Было показано, что мутантный аллель транскрипционно активен, что предполагает продукцию мутантного А53Т альфа-синуклеина в нейронах больных данной формой PD. Таким образом, впервые и чрезвычайно убедительно показана связь точечной мутации определенного белка с одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний.
Возбуждение среди исследователей и клиницистов, вызванное этим открытием, оказалось столь велико, что через несколько недель Nature печатает в разделе научной корреспонденции письмо (т.е. информацию, избежавшую обычную процедуру рецензирования, и поэтому опубликованную исключительно быстро), в котором авторы демонстрируют интенсивную иммунореактивность телец Леви ( Lewy bodies), выявляемую антителами против различных участков молекулы альфа-синуклеина [ Spillantini ea 1997 ].
Позднее в в гене a-синуклеина были обнаружены еще две миссенс мутации - А30Р в семье из Германии ( Kruger R. et al, 1998 ) и E46K в испанской семье ( Zarranz JJ et al, 2004 ). Но в целом точечные мутации в гене a-синуклеина как причина болезни Пакинсона встречаются крайней редко и в ряде исследований скрининг большого числа больных с ранней семейной формой болезни Паркинсона не выявил патогенетически значимых мутаций ( Chan P. et al, 1998 , Parsian A. et al, 1998 , Warnet TT et al, 1998 , Vaughan J et al, 1998 ). Однако впоследствии появились данные о том, что важную роль в развитии заболевания может играть увеличение дозы гена альфа-синуклеина - были описаны трипликации экзонов этого гена в семьях с идиопатическим паркинсонизмом ( Singleton AB et al, 2003 , Farrer et al, 2004 ).
Точная функция альфа-синуклеина не известна - хотя показано, что этот белок играет роль молекулярного шаперона и регулирует процесс белок-белковых и белок-липидных взаимодействий ( Kim TD et al, 2000 ). В число белков-партнеров альфа-синуклеина входят тубулин , tau белок , синфилин-1 , нефосфорилированная форма тирозин гидроксилазы , белок 14-3-3 и связывающиеся с ним белки ( Ma Q.L. et al, 2003 ). Изменение структуры альфа-синуклеина в результате миссенс мутаций или увеличение содержания нормального альфа-синуклеина в клетке при трипликации приводит к формированию содержащих этот белок протофибрилл , из которых в свою очередь образуются тельца Леви . Токсическими свойствами скорее всего обладают именно протофибриллы или даже предшествующие протофибриллам олигомерные комплексы альфа-синуклеина ( Conway K. et al, 1998 , Conway K. et al, 2000 ). Тельца Леви не играют прямой роли в гибели клеток, а , напротив, аккумулируют токсические белковые агрегаты в виде типичных агресом и тем самым играют роль нейропротекторов ( McNaught K.S. et al, 2000 ). Таким образом, болезнь Паркинсона, по крайней мере частично, может быть отнесена к группе конформационных заболеваний мозга.
