Ферменты реакций конъюгации детоксикации ксенобиотиков
Реакции конъюгации катализируются ферментами - трансферазами , переносящими заместитель в другое соединение. Основные ферменты и их субстраты, принимающие участие в фазе 2 детоксикации представлены в таблице 4 .
Наибольший интерес представляют гены ГТ (глутатион-S-трансфераз) - ферментов, ответственных за конъюгацию сульфгидрильной SH2 группы с электрофильными атомами C, N, S, O молекул ксенобиотиков. ГТ катализирует реакцию глутамата с различными алифатическими, ароматическими, эпоксидными и гетероциклическими радикалами экзогенных повреждающих веществ. ГТ найдены у всех млекопитающих, а также растений. У человека выделяют четыре основных класса ГТ: альфа GSTA, мю GSTM, тета GSTT и пи GSTP ( Кулинский В.И. 1999 ). Наиболее интересными для исследования являются белки GSTM1 , GSTT1 и GSTP1 . Гены первых двух белков характеризуются делеционным полиморфизмом, влияющим на их функцию. У человека встречается 3 аллельных варианта гена GSTM1 - GSTM1*A и GSTM1*B , кодирующие белки со сходной ферментативной активностью, и GSTМ10 , который содержит протяженную делецию и кодирует неактивный вариант фермента (так называемый нулевой аллель). Ген GSTТ1 как и ген GSTM1, может содержать обширную делецию в структурной части и у него также существует функционально неактивный нулевой аллель ( Баранов В.С. и др., 1999 , Xu S. et al, 1998 ). В ряде исследований была показана связь между полиморфными вариантами данных ферментов и процессами канцерогенеза рак легкого , рак мочевого пузыря , рак яичников , рак кожи , а также риском развития некоторых заболеваний например, бронхиальной астмы , эндометриоза , атеросклероза и др. - особенно в том случае, когда пациенты являются гомозиготными носителями по нулевому аллелю генотип 0/0 ( Spurdle AB et al. 2001 , Seidegard J. et al. 1999 , Baranova H. et al. 1997 , Иващенко ТЕ и др. 2000 ).
О возможной связи между <нулевыми аллелями генов> GSTТ1 и GSTM1 и предрасположенностью к развитию нейродегенеративных заболеваний существуют противоречивые данные. В одном из исследований, направленных на изучение возможной связи пяти генов кандидатов с болезнью Паркинсона, такая связь обнаружена не была ( Nicholl D.J. et al. 1999 ). Однако проведенное в Великобритании масштабное исследование выявило ряд закономерностей. Повышенный риск развития болезни Альцгеймера был связан с <нулевыми аллелями> гена GSTT1 генотип 0/0. Была выявлена ассоциация между гомозиготностью по делеционному аллелю гена GSTM1 и болезнью Паркинсона , причем эта ассоциация наблюдалась только у мужчин ( Stroombergen M.C. et al, 1999 ).
У больных БДН был проведен биохимический анализ глутатион-S-трансфераз и в результате отмечено снижение активности ферментов ( Захарова М.Н. и др., 1998 ). В гене GSTP1 описано два диаллельных полиморфизма, связанных с влияющими на ферментативную активность кодируемых белков миссенс мутациями Иле105Вал и Ала114Вал. Так, в результате Иле105Вал мутации происходит изменение устойчивости фермента и значительное увеличение его каталитической активности по отношению к различным органическим соединениям ( Баранов В.С. и др., 1999 , Xu S. et al, 1998 ). Мутация Иле105Вал ассоциирована с раковыми заболеваниями ( De Roos AJ et al, 2003 ).
Исходя из приведенных данных, можно сделать предположение, что гены ГТ, возможно, вовлечены в патогенез различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БДН.
Другим важным участником фазы 2 детоксикации является ариламин N-ацетилтрансфераза 2 типа .
Активность этих ферментов генетически обусловлена и выделяют два типа лиц с высокой и низкой активностью N-ацетилтрансфераз (так называемые быстрые и медленные ацетиляторы ).
В связи с тем, что полиморфные варианты гена NAT2 определяют различную скорость детоксификации и биоактивации лекарств и канцерогенов, данная полиморфная система может иметь большое прикладное значение при выявлении предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям, обусловленным внешнесредовыми факторами. Так была установлена связь данного полиморфизма с несколькими типами рака ( Ambrosone C.B. et al, 1996 , Lincz L.F. et al, 2004 , Hung RJ et al, 2004 ) и нейродегенеративным заболеванием - болезнью Паркинсона ( Bandman O. et al, 2000 ). Эти данные свидетельствуют в пользу NAT2 как возможного гена-кандидата БДН. Таким образом, ферменты первой и второй фаз детоксикации ксенобиотиков могут играть роль в патогенезе различных мультифакториальных заболеваний, в том числе неврологических - таких как болезнь Паркинсона и БДН.
