SOD1 мутации приводят к неправильному связыванию ионов металла
SOD1 - гомодимерный белок, каждая субъединица которого связывает один атом меди и цинка . Неполноценное связывание ионов металла было предложено в качестве причины токсических функций мутантного белка. Одно из предположений - мутантная SOD1 плохо связывает цинковый атом, что быстро переводит молекулу в форму Cu+ ( Estevez AG et al, 1999 ). Этот вариант фермента способен катализировать реакцию, обратную реакции дисмутации . В результате образуется супероксид- анион радикал, который в соединении с оксидом азота дает пероксинитрит рис. ххх . Токсичность истощенной цинком SOD1 демонстрировалась в эксперименте, где она посредством липосомной инфузии доставлялась в клеточную культуру мотонейронов. Но было показано, что и дикий тип SOD1 и мутантная молекула с недостаточным количеством цинка одинаково токсичны ( Julien J-P. , 2001 ). Эксперимент был продолжен in vivo. Было выдвинуто предположение: если гипотеза верна, то уменьшение продукции оксида азота должно смягчить заболевание. Однако блокада нейрональной NO-синтазы nNOS не продлевала жизнь мышам, трансгенным по мутации G93A. ( Facchinetti F et al, 1999 ). Впрочем, альтернативным источником NO может быть и индуцибельная NO- синтаза iNOS , иммунореактивность которой была обнаружена в глиальных клетках мутантных по SOD1 мышей ( Almer G et al, 1999 ). Известно, что белки нейрофиламентов , которые широко представлены в мотонейронах, с высокой афинностью связывают множество атомов цинка , конкурируя таким образом как с молекулой дикого типа, так и мутантной SOD1. Было сделано предположение, что именно утрата цинка мутантной и дикой SOD1, вызванная взаимодействием с легкими нейрофиламентами , и является причиной селективного SOD1-зависимого пероксинитритного нитрозилирования последних, которое авторы считают одним из новых цитотоксических свойств мутантного белка ( Crow JP et al, 1997a , Crow JP et al, 1997b ).
С другой стороны показано, что повышенная экспрессия нейрофиламентных белков в мышиных моделях БДН на фоне мутантной SOD1 скорее оказывает протективный эффект, чем утяжеляет болезнь ( Julien J-P., 2001 ).
