Теломераза: регуляция в кроветворных клетках
В кроветворных клетках теломеразная активность была выявлена раньше всего среди соматических клеток [ Counter ea 1995 ]. Хайама с соавторами фракционировали клетки костного мозга человека и выявили значительную теломеразную активность в кроветворных лимитированных клетках-предшественниках CD34+CD38+ , но не в более примитивных клетках CD34+CD38-/low [ Hiyama, ea 1990 ]. Поскольку клетки CD34+CD3S-/low пролиферируют в гораздо меньшей степени, чем клетки CD34+CD38+, авторы предположили, что теломеразная активность в кроветворных клетках человека могла возрастать при пролиферации и дифференцировке. Группа Лансдорпа продолжила эти исследования. Субпопуляция кроветворных клеток, экспрессирующих поверхностные маркеры CD34+CD71lowCD45RAlow, является наиболее примитивным типом человеческих кроветворных клеток, фракционированных с помощью доступных на сегодняшний день методов. Впоследствии эти клетки дифференцируются в клетки CD34+CD71+ и CD34- после индукции факторами роста . Клетки CD34+CD711owCD45RAlow наиболее "инертны" и пролиферируют только после того, как они коммитированы в клетки CD34+CD71+. Оказалось, что наиболее примитивные и покоящиеся клетки CD34+CD711ow-CD45RAlovv, а также коммитированные клетки CD34-, находящиеся в стадии роста, не обладают теломеразной активностью [ Chiu, ea 1996 ]. Однако пролиферирующие ранние клетки-предшественники CD34+CD71+ обнаруживают скоротечную активность на достаточно высоком уровне.
Таким образом, очевидно, существует временный всплеск теломеразной активности на ранней стадии дифференцировки кроветворных клеток. В работе, опубликованной Энгельгардтом с соавторами, человеческие клетки CD34+ культивировались in vitro в присутствии цитокинов. Совместное действие фактора роста стволовых кроветворных клеток, IL-3 , IL-6 , эритропоэтина и G-CSF значительно стимулировало пролиферацию клеток CD34+. Под действием этих цитокинов одновременно со стимуляцией роста стимулировалась теломеразная активность в клетках CD34+ [ Chiu, ea 1996 ].
Была изучена кинетика индуцированной цитокинами стимуляции теломеразы. Эффект от воздействия цитокинов впервые проявлялся через 48 ч после начала опыта и достигал максимума приблизительно через неделю. Относительный титр теломеразы затем начинал снижаться, в то время как клетки продолжали размножаться. Эти исследования имеют важный подтекст: жизнедеятельность на наиболее примитивном уровне сама по себе не наделяет клетки теломеразной активностью. Другими словами, быстро растущие клетки не обязательно экспрессируют теломеразную активность. Вероятнее всего, теломераза активируется в тот момент, когда примитивные клетки индуцируются к пролиферации. Остается неясным, какое значение имеет кратковременная экспрессия теломеразной активности для этих примитивных клеток-предшественников. Было показано, что у кроветворных клеток теломерные участки укорачиваются с возрастом in vivo [ Vaziri, ea 1994 ], а также при длительном культивировании клеток in vitro [ Enhelgardt, ea 1997 ]. Скорее всего, временное возрастание теломеразной активности на определенной стадии дифференцировки в процессе гемопоэза не обеспечивает продолжительного поддержания длины теломерных участков у кроветворных клеток-предшественниц.
