Теломеры и старение
Полностью ли определяется старение in vitro недорепликацией теломер? В 1992 г. была предложена гипотеза недорепликации теломер как возможного источника их укорачивания [ Оловников A.M., 1992 ]. Суть гипотезы в том, что повреждения, возникающие близко к концу хромосомы , хуже репарируются. Гипотеза может объяснять укорачивание теломер в неделящихся клетках , а также укорачивание теломер в клетках без теломеразной активности [ Оловников А.М., 1995 , Оловников A.M., 1995 , Оловников A.M., 1995 ].
Известно, что при гипероксии резко снижается пролиферативный потенциал диплоидных фибробластов человека [ von Zglinicki Т. et al., 1995 ]. Однако старение клеток в культуре наступает при той же длине теломер (около 4 т.п.н.), что и при старении в нормальных условиях. Показано, что в условиях гипероксии диплоидные фибробласты человека теряют около 500 п.н. за деление [ von Zglinicki Т. et al., 1995 ], что не может быть объяснено недорепликацией. Возможно, большие потери теломерной ДНК связаны с недорепарацией однонитевых разрывов, которые образуются и в нормальных условиях, но при гипероксии их количество в теломерах возрастает [ von Zglinicki Т. et al., 1995 ].
Ускоренное старение диплоидных фибробластов человека часто наблюдают при неадекватном ведении культуры. Несвоевременная пересадка клеток необратимо уменьшает их пролиферативный потенциал. Можно допустить, что остановка пролиферации определяется укорачиванием теломер и в этом случае, однако очевидно, что это укорачивание возникает не в результате обычной недорепликации.
Опыты Смита и соавт. [ Smith J.R., Whitney R.G., 1980 , Jones R.B. et al., 1985 ] показали, что при культивировании фибробластов человека наряду с постепенным уменьшением пролиферативного потенциала происходят случайные события, резко уменьшающие способность к пролиферации отдельных клеток. Доля этих случайных событий возрастает при старении in vitro [ Smith J.R., Whitney R.G., 1980 ] и на начальных этапах клонирования, что следует из приведенных данных.
Таким образом, можно утверждать, что определенная часть случаев старения в культуре не связана с недорепликацией теломер. Вероятно, эти случаи во многом обусловлены несовершенством процессов культивирования.
Каковы взаимоотношения старения in vitro и in vivo?
Логично допустить, что, поскольку при синдроме преждевременного старения ( синдроме Хатчинсона-Гилфорда ) клетки больных имеют более короткие теломеры [ Allsopp R.C., 1992 ] и соответственно уменьшенный пролиферативный потенциал, что коррелирует с эффектом преждевременного старения, причиной преждевременного старения при этом синдроме являются короткие теломеры. Удлинение теломер, возможно, приведет к отмене синдрома. Но совершенно неясно, можно ли таким образом продлить жизнь человека.
Подходом к ответу на такой вопрос могут стать опыты по изменению длины теломерных повторов в половых клетках. Возможно, измененная длина теломер сохранится и в соматических клетках и обеспечит либо большую метаболическую устойчивость теломер в неделящихся клетках, что может увеличить продолжительность жизни, либо наоборот, приведет к преждевременному старению.
