Регистрация и оценка побочных действий лекарственных препаратов
Клинические показания для систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов. Систематическая регистрация, учет и оценка побочных действий препаратов (терапевтический контроль действия лекарственных средств) показаны в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект определенного препарата:
1) не наблюдается (например, частота сердечных сокращений недостаточно снизилась у пациента, принимающего дигоксин ; у пациента с эпилепсией после применения противосудорожных препаратов продолжаются приступы) или
2) недостаточно ярко выражен (например, уменьшение частоты приступов судорог у пациента в случае, если промежутки между ними были длительными, или коррекция гипотиреоза или гипертириоза), а также
3) при подозрении на неблагоприятную реакцию (когда токсичность обусловлена высокой концентрацией препарата в плазме - например, у пациента, принимающего дигоксин, наблюдается анорексия или у пациента, принимающего противосудорожные средства, отмечается слабость).
Кроме того, метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов можно использовать с целью определения достижения оптимальной терапевтической концентрации препаратов, применяемых для лечения болезней, опасных для жизни пациента, а также когда для изменения дозировки метод проб и ошибок является неприемлемым (например, назначение противосудорожных лекарственных препаратов для лечения пациента, предрасположенного к эпилепсии , или применение аминогликозидов для лечения пациента, страдающего септицемией ). Если ожидается постоянное применение лекарственных средств, метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов можно использовать для определения эффективных значений концентрации препаратов в плазме. Намеченное значение концентрации препаратов в плазме можно использовать впоследствии в случае изменения фармакокинетики организма пациента в течение периода приема препарата вследствие прогрессирования заболевания или его успешного лечения, изменений окружающей среды, возрастных изменений или взаимодействия между различными лекарственными веществами (например, фенобарбитал , а также препараты, используемые для стимулирования щитовидной железы ).
При помощи метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов можно также обнаружить неожиданное повышение токсичности вследствие взаимодействия лекарственных веществ, например, индуцированную энрофлоксацином токсичность теофиллина или индуцированную хлорамфениколом токсичность фенобарбитала . Мониторинг лекарственных средств также используется для определения степени готовности хозяина животного соблюдать предписанные рекомендации, которая может снизиться в результате отсутствия успеха терапии или при появлении неблагоприятных реакций.
Характеристики контролируемых лекарственных препаратов. Лекарственные средства, в отношении которых наиболее целесообразно применять метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий, как правило, в той или иной степени имеют следующие свойства:
1) сильная токсичность в сочетании с недостаточно четко определенным сроком действия (например, противосудорожные средства),
2) непропорциональная зависимость реакции от дозы, при которой незначительное увеличение дозы может привести к явному усилению желательной или нежелательной реакции (например, теофиллин),
3) нелинейная фармакокинетика, которая может привести к быстрому накапливанию лекарственного вещества в токсических дозах,
4) узкий терапевтический диапазон (дигоксин),
5) выраженная индивидуальная фармакокинетическая изменчивость, увеличивающая изменчивость взаимоотношения между дозировкой и концентрацией препарата в плазме (например, фенобарбитал) и
6) отсутствие данных об особенностях распределения конкретного препарата в организме животного конкретного вида (например, фенобарбитал в организме хорька ).
При помощи метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов можно контролировать не все препараты. Кроме того, необходимо соблюдать определенные критерии.
Во-первых, реакция пациента на лекарственные средства должна соответствовать концентрации препарата в плазме.
Во-вторых, необходимо исследовать свойства всех активных метаболитов и характеристики лекарственного средства, от которого они были образованы, в случае если от активных метаболитов в значительной степени зависит желательная фармакологическая реакция.
В-третьих, для конкретных видов животных и конкретных болезней необходимо определить фактический терапевтический или токсический диапазон. Как правило, на животных не проводились клинические испытания с целью определения терапевтических диапазонов. В большинстве случаев при определении терапевтического диапазона ветеринары руководствуются практикой лечения соответствующих болезней у людей.
В-четвертых, фармакокинетические свойства лекарства необходимо определить для большой популяции животных, для которых это лекарство предназначено, с целью обеспечения нормального диапазона для предсказанных фармакокинетических параметров.
В-пятых, необходимо, чтобы лекарственное вещество можно было обнаружить в относительно небольшой пробе сыворотки. Необходимо также наличие аналитических методов для быстрого и точного обнаружения лекарственного вещества в плазме. Методы должны быть специфичными для конкретного лекарственного средства. Необходимо, чтобы они позволяли устанавливать отличия лекарственных препаратов от других соединений, представляющих интерес, в том числе неактивных метаболитов.
В-шестых, результаты анализа лекарственного вещества должны быть достоверными для видов, представляющих интерес (или необходимо предоставить контрольные образцы сыворотки животного того же вида, не содержащей лекарственного вещества, для сравнения с пробой, содержащей интересующий препарат).
В-седьмых, стоимость аналитического метода должна быть доступной.
К лекарственным веществам, соответствующим вышеуказанным критериям, в отношении которых в ветеринарной практике успешно применялся метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий, относятся некоторые противосудорожные средства ( фенобарбитал , примидон , бромид калия , некоторые бензодиазепины ), противомикробные средства ( аминогликозиды , гентамицин , амикацин ), кардиотонические препараты ( дигоксин , прокаинамид , лидокаин , квинидин ), а также теофиллин ( табл. 1(vet6) ). Несмотря на то, что тироидные гормоны (гормоны щитовидной железы) имеют эндогенное происхождение, при экзогенном изменении их концентрации возникает необходимость применения метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов.
