Урсодезоксихолевая кислота: гепатозащитное действие кислоты
Желчные кислоты у млекопитающих представляют собой вид амфипатических молекул , у которых стероидное ядро делится гидроксилированием на 3 положения. Первичные желчные кислоты, синтезированные в печени, хенодезоксихолевая кислота и холевая кислота , характеризуются дополнительным гидроксилированием на 7-й и 12-й позициях соответственно. Эти первичные желчные кислоты конъюгированы в печени либо с глицином , либо с таурином . Такие химические модификации являются важными детерминантами токсичности желчных кислот, поскольку и конъюгация, и гидроксилирование уменьшают гидрофобность молекул, и обычно чем больше степень гидрофобности желчных кислот, тем больше тенденция к гепатотоксичности.
Урсодезоксихолевая кислота (UDCA) является довольно гидрофильной желчной кислотой, исходя из степени ее гидроксилирования и расположения этих гидроксильных групп вокруг стероидного ядра. Некоторые клинические исследования у больных людей с хронической гепатопатией заставляют предположить, что длительное лечение UDCA является гепатозащитным. Хотя объяснение механизма или механизмов, ответственных за такое гепатозащитное действие на людей, весьма противоречиво в научной литературе, были высказаны предположения о следующем полезном действии данного препарата:
- замена более гидрофобных гепатотоксичных желчных кислот в кровяном депо,
- индукция холестаза ,
- иммуномодуляция.
Основными желчными кислотами у людей являются довольно гидрофобная желчная кислота гликохенодезоксихолат и более гидрофильная желчная кислота гликохолат . У кошек и собак основной желчной кислотой в крови является таурохолат , которая более гидрофильна и менее гепатотоксична, чем гликохенодезоксихолат. Прием UDCA людьми с хроническими заболеваниями печени приводит к насыщению их желчи UDCA. Замена гликохенодеоксихолата UDCA способствует уменьшению токсичного действия последнего. У домашних животных польза замены таурохолата UDCA не столь велика, поскольку обе желчные кислоты относительно малотоксичны. Предположительно гепатозащитное действие UDCA может иметь промежуточное значение на уровне полости кишечника, где она оказывает подавляющее действие на идеальное поглощение токсичных вторичных желчных кислот, образующихся в полости кишечника в результате бактериальной модификации первичных желчных кислот.
Неконъюгированная UDCA усиливает выделение желчи. Механизм, с помощью которого UDCA способствует холерезу , известен под названием холегепатическое шунтирование . Неконъюгированная UDCA выделяется в желчь, где она протонируется, что ведет к образованию бикарбонатного иона. Затем протонированная UDCA пассивно абсорбируется билиарными эпителиальными клетками, и в секреции остается один бикарбонатный ион. Этот бикарбонат в дальнейшем служит как бы осмотической вытяжкой для билиарной водной секреции. Индукция подобного холереза UDCA защищает гепатоциты от накопления потенциально токсичных компонентов, обычно выделяемых в желчь, таких как медь , лейкотриены , холестерин и билирубин .
Получены данные о нескольких видах иммуномоду- лирующего действия UDCA. UDCA понижает выработку иммуноглобулина В лимфоцитами и IL-1 и IL-2 Т-лимфоцитами в виде реакции на неспецифические раздражители. Лечение UDCA также способствует уменьшению экспрессии молекул HLA класса I с поверхности клеточных мембран гепатоцитов.
Предварительные исследования показали, что UDCA способна связывать и стимулировать гепатоцитные глюкокортикоидные рецепторы, что объясняет ее иммуномодулирующее действие.
